專利名稱：全氟烷基取代的苯甲酰胍、其制法、藥用以及含有它們的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的苯甲酰胍及其藥用鹽 式中R(1)為R(6)—SOm；m為0、1或2；R(6)為具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的全氟烷基；R(2)和R(3)各自獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯氧基、苯環(huán)上未被取代或被1—3個(gè)如下取代基取代F、Cl、甲基和甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨(dú)立為吡咯—1—基、吡咯—2—基或吡咯—3—基，環(huán)上未被取代或被1—4個(gè)如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、具有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的鏈烷?；哂?、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷氧羰基，甲?；?，羧基，CF3，甲基，甲氧基；R(4)和R(5)各自獨(dú)立為氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CN、OR(7)、NR(8)(9)，—(CH2)n—(CF2)o—CF3；R(7)，R(8)和R(9)各自獨(dú)立為氫、有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；n為0或1；o為0、1或2。
式I化合物或其藥用鹽優(yōu)選為這些，其中R(1)為R(6)—SOm；m為0、1或2；R(6)為有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的全氟烷基；R(2)和R(3)各自獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯氧基，苯環(huán)上未被取代或被1—2個(gè)如下取代基取代F、Cl、甲基或甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨(dú)立為吡咯—1—基，吡咯—2—基，吡咯—3—基，環(huán)上未被取代或被1—2個(gè)如下取代基取代，F(xiàn)、Cl、Br、I、CN、有2、3、4或5個(gè)碳原子的鏈?；?、有2、3、4或5個(gè)碳原子的烷氧羰基，甲?；?，羧基，CF3或甲基；R(4)和R(5)各自獨(dú)立為氫，有1、2或3個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)、Cl、Br、OH、NH2、—(CF2)o—CF3O為0、1或2。
尤其優(yōu)選的式I化合物及其藥用鹽中R(1)為—SO2CF3；R(2)和R(3)各自獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、苯氧基、苯環(huán)上未被取代或被如下的一個(gè)取代基取代F、Cl、甲基或甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨(dú)立為吡咯—1—基，吡咯—2—基或吡咯—3—基，環(huán)上未被取代或被1—2個(gè)如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、有2、3、4或5個(gè)碳原子的鏈酰基、有2、3、4或5個(gè)碳原子的烷氧羰基，甲?；Ⅳ然?、CF3或甲基；R(4)和R(5)各自獨(dú)立為氫、甲基、F、Cl、Br、OH、NH2、—CF3。
若取代基R(1)～R(6)中之一含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，該取代基既可為S—、也可為R構(gòu)型?；衔锟梢怨鈱W(xué)異構(gòu)體、差向異構(gòu)體、消旋體或它們的混合物的形式存在。
所提及的烷基既可是直鏈的也可是支鏈的。
本發(fā)明還涉及化合物I的制備方法，其特征是，將式II化合物與胍反應(yīng) 式中R(1)～R(5)的含義同前，L是容易發(fā)生親核性取代的離去基團(tuán)。
式II的活化羧酸衍生物—其中L為一個(gè)烷氧基、優(yōu)選為甲氧基、苯氧基、苯硫代—、甲硫代—、2—吡啶硫代基團(tuán)、含氮雜環(huán)、優(yōu)選為1—咪唑基，該衍生物可方便地按已知方法由基礎(chǔ)的羧酰氯(式II，L＝Cl)制取，后者又可按已知方法由基礎(chǔ)的羧酸(式II，L＝OH)與例如氯化亞砜反應(yīng)制得。
除了式II的羧酰氯(L＝Cl)外，式II的其它活化衍生物可按已知的方法由基礎(chǔ)的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制備，例如式II中L＝OCH3的甲酯，它是于甲醇中用HCl氣處理得到，式II的酰咪唑是用羰基二咪唑[L＝1—咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1,351—367(1962)]處理得到，混合酐II是在一種惰性溶劑中，于三乙胺存在下用Cl—COOC2H5或甲苯磺酰氯處理得到，也可用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或O—[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]—1，1，3，3—四甲基脲四氟硼酸鎓鹽(“TOTU”)活化苯甲酸(“TOTU”)，可參閱Proceedings of the 21.European Peptide Sympo-sium，Peptide 1990，Editors E.Giralt and D.Andreu，Escom，Leiden，1991。制備式II的活化羧酸衍生物的一系列適宜的方法是J.March在Advanced Organic Chemistry，第3版(John Wiley&Sons，1985)第350頁(yè)中提供的。
式II的活化的羧酸衍生物與胍的反應(yīng)可按已知方法，于質(zhì)子性或非質(zhì)子性但為惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。為此，苯甲酸甲酯(II，L＝OCH3)與胍的反應(yīng)選用甲醇、異丙醇或THF作溶劑在20℃到這些溶劑的沸點(diǎn)之間進(jìn)行是有效的。式II化合物與游離胍的大多數(shù)反應(yīng)可方便地在非質(zhì)子惰性溶劑如THF、乙二醇二甲醚、二噁烷中進(jìn)行。在使用一種堿例如NaOH進(jìn)行式II與胍的反應(yīng)的情況下，也可用水作溶劑。
當(dāng)L＝Cl時(shí)，加入酸結(jié)合劑例如過(guò)量的胍，以結(jié)合鹵氫酸的處理方法是有利的。
一部分式II的基礎(chǔ)苯甲酸衍生物是已知的，文獻(xiàn)中有記載。式II的未知化合物可按文獻(xiàn)已知的方法制備。得到的苯甲酸按上述的制備方法反應(yīng)成本發(fā)明式I化合物。
在3—，4—和5位引入一個(gè)取代基可按文獻(xiàn)已知方法、用鈀催化引導(dǎo)的使芳鹵化物或芳三氟化物與例如有機(jī)錫、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷、或有機(jī)銅或有機(jī)鋅化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到。
4—位引入取代基可按文獻(xiàn)已知方法在芳環(huán)上進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到。
在3—位上建立一個(gè)全氟烷基磺?；砂匆阎椒?、由磺酰氟與全氟烷基三甲硅烷反應(yīng)得到。
苯甲酰胍I通常是弱堿，可與酸形成鹽。作為酸加合鹽可考慮所有藥用酸鹽，例如氫鹵酸鹽，尤其是鹽酸鹽，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽。
化合物I是取代的酰胍。
酰胍的突出代表化合物是吡嗪衍生物阿米洛利，它作為貯鉀利尿藥用于治療。在文獻(xiàn)上報(bào)導(dǎo)了阿米洛利型的許多其它的化合物，如二甲基阿米洛利或乙基異丙基阿米洛利。 阿米洛利R’，R”＝H二甲基阿米洛利R’，R”＝CH3乙基異丙基阿米洛利R’＝C2H5，R”＝CH(CH3)2此外，研究表明，阿米洛利呈現(xiàn)有抗心律失常性質(zhì)(Circulation79，1257—63(1989))。但是作為抗心律失常藥沒有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，因?yàn)樗淖饔萌?，并伴有降血壓和利鹽作用，這些副作用對(duì)于治療心律障礙是不希望有的。
阿米洛利的抗心律失常性質(zhì)也在離體的動(dòng)物心臟實(shí)驗(yàn)得到了提示(Eur.Heart J.9(Supp.1)167(1988)摘要集)。例如在大鼠心臟上證實(shí)，人工造成的房顫可完全被阿米洛利抑制。而前面提及的乙基異丙基阿米洛利對(duì)該模型的作用比阿米洛利還強(qiáng)。
在美國(guó)專利5091394(HOE89/F288)敘述了苯甲酰胍，它在R(1)的相應(yīng)位置上帶有一個(gè)氫原子。在德國(guó)專利申請(qǐng)P42045754(HOE92/F034)所提出的苯甲酰胍中，取代基沒有本發(fā)明所給的含義。這個(gè)專利申請(qǐng)相應(yīng)于南非專利93—0984。
在美國(guó)專利3780027中所要求的酰胍結(jié)構(gòu)類似于式I化合物，并且是由市售的利尿藥如布美他尼派生來(lái)的。這類化合物報(bào)導(dǎo)有強(qiáng)效利鹽作用。
令人意外的是，本發(fā)明化合物沒有所不希望的、不利的利鹽作用，卻有非常好的抗心律失常性質(zhì)，這對(duì)治療例如在缺氧現(xiàn)象發(fā)生時(shí)產(chǎn)生的疾病是重要的。由于其藥理性質(zhì)，這些化合物作為具有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥物特別適用于心絞痛的預(yù)防和治療，以及心肌梗塞的治療，其中也可預(yù)防性地抑制或強(qiáng)效地阻斷在缺血引起損傷的病理生理過(guò)程，尤其是缺血引起的心臟節(jié)律失常。本發(fā)明式I化合物由于對(duì)病理性缺氧和缺血狀態(tài)有保護(hù)作用，可以因抑制細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)制而作為藥物用于治療所有急性或慢性缺血發(fā)生的損傷，或因此而引起的原發(fā)或繼發(fā)的疾病。這涉及到作為藥物用于手術(shù)干預(yù)，例如在器官移植中，這些化合物既可對(duì)貢獻(xiàn)者的器官在摘出前或摘出中加以保護(hù)，被摘出的器官例如用生理浴液處理或保存時(shí)加以保護(hù)，也可用于敏感器官的運(yùn)送中。這些化合物對(duì)在進(jìn)行血管成形手術(shù)例如心臟血管和外周血管的成形術(shù)上也是有價(jià)值的保護(hù)性藥物。這些化合物由于對(duì)缺血引起的損傷有保護(hù)作用，也可作為藥物用來(lái)治療神經(jīng)系統(tǒng)的缺血，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血，其中例如適于治療卒中或腦出血，此外，本發(fā)明式I化合物也適于治療休克狀態(tài)，例如過(guò)敏性休克、心源性休克，低血容性休克和細(xì)菌性休克。
此外，本發(fā)明式I化合物的特征還有對(duì)細(xì)胞的增生有抑制作用，例如纖維化細(xì)胞增生，以及血管平滑肌的增生。因此，式I化合物可考慮對(duì)這樣的疾病為有價(jià)值的治療劑，細(xì)胞增生是原發(fā)性或繼發(fā)性原因的疾病，因此可以作抗動(dòng)脈硬化藥物，糖尿病晚期綜合癥藥物，癌癥、纖維化疾病，例如肺纖維化、肝纖維化和腎纖維化，器官增生和器官肥大，尤其是前列腺增生或前列腺肥大。
本發(fā)明化合物是細(xì)胞鈉—質(zhì)子交換的強(qiáng)效抑制劑，許多疾病的這種交換作用也在容易測(cè)定的細(xì)胞如紅血球、血小板或白血球中增高了(原發(fā)性高血壓、動(dòng)脈硬化、糖尿病等)。本發(fā)明化合物因而也作為優(yōu)良和簡(jiǎn)便的科研工具藥，例如作為診斷藥用于測(cè)定和研究特定形態(tài)的高血壓，也可用于診斷動(dòng)脈硬化、糖尿病、增生性疾病等。此外，式I化合物適于預(yù)防性治療抑制高血壓的形成，例如原發(fā)性高血壓。
含有化合物I的藥物可以口服、胃腸外、靜脈、直腸或吸入用藥，優(yōu)選的用法取決于各個(gè)疾病的表象?；衔颕可單獨(dú)用或與格林制劑的助劑合用，即可作為獸藥也可作人用藥。
所需的藥物劑型適用什么樣的助劑，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟悉的。除用溶劑、粘合劑、栓劑基質(zhì)、片劑助劑和其它載體物外，例如還用抗氧劑、分散劑、乳化劑、消沫劑、矯味劑、防腐劑、助溶劑或色素。
為了口服應(yīng)用，將有效化合物與適宜的輔料，如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，并按常規(guī)方法制成適宜的用藥劑型，如片劑、包衣劑、硬膠囊、水性、醇性或油性溶液。作為惰性載體可以用例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。制劑時(shí)即可用干顆粒也可用濕顆粒。作為載體物質(zhì)或溶劑可考慮例如植物油或動(dòng)物油，例如向日葵油或魚肝油。
用于皮下或靜脈注射時(shí)，將有效化合物任選地與常規(guī)物質(zhì)如助溶劑、乳化劑或其它助劑制成溶液、懸浮液或乳劑。作為溶劑可考慮用水、生理食鹽溶液、或醇類例如乙醇、丙醇、甘油，此外也有糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液，或也可用上述各種溶劑的混合物。
以氣霧劑或噴霧劑的形式所用的藥物劑型適于用例如式I的有效物質(zhì)于藥用溶劑中、尤其是乙醇或水這些溶劑的混合物中所形成的溶液、懸浮液或乳劑。
按照需要，制劑也可含有其它的藥用助劑，如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及驅(qū)動(dòng)氣體。這樣的制劑所含的有效物質(zhì)的常規(guī)濃度為大約0.1～10％(重量)，尤其是0.3～3％(重量)。
式I有效物質(zhì)的用藥劑量和用藥頻度取決于各化合物的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間；此外也取決于受治疾病的類型和病情，以及被治療的哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重和個(gè)體敏感性差異。式I化合物的每日劑量按體重75kg患者計(jì)平均至少為0.001mg/kg，優(yōu)選為0.01mg/kg，最高劑量為10mg/kg，優(yōu)選為1mg/kg體重。病性緊急時(shí)、心肌梗塞發(fā)作后，可立即給較高劑量，且總共多次給藥是必要的，例如每日可到4個(gè)劑量單元，尤其于梗塞患者，靜脈注射量可增加到每日200mg?？s寫詞MeOH甲醇DMF N，N—二甲基甲酰胺NBS N—溴代琥珀酰亞胺AIBNα，α—偶氮—雙—異丁腈EI 電子轟擊DCI 解吸化學(xué)電離RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)DIP 二異丙醚MTB 甲基叔丁基醚mp 熔點(diǎn)HEP 正庚烷DME 乙二醇二甲醚FAB 快原子轟擊CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq 當(dāng)量ES 電子噴霧—離解實(shí)驗(yàn)部分制備苯甲酰胍(I)的通法方法A由苯甲酸制備(II，L＝OH)0.01M式II的苯甲酸衍生物溶解或懸浮于60ml無(wú)水THF中，然后與1.78g(0.011M)羰基二咪唑混合。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將2.95g(0.05M)胍加到反應(yīng)液中。攪拌過(guò)夜后，減壓蒸除THF(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，加入水，用2N HCl調(diào)節(jié)pH為6～7，濾集相應(yīng)的苯甲酰胍(式I)。這樣得到的苯甲酰胍可用水性、甲醇制成醚制鹽酸或其它藥用酸處理，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的鹽。制備苯甲酰胍(I)的通法方法B由苯甲酸烷基酯制備(II，L＝O—烷基)5mmol式II的苯甲酸烷基酯和25mmol胍(游離堿)溶解于15ml異丙醇中或懸浮于15ml THF中，加熱回流直到反應(yīng)完全(薄層控制)。減壓蒸除溶劑(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)，剩余物溶于300ml EE，用NaHCO3溶液3×50ml洗滌。Na2SO4干燥。真空蒸除溶劑，硅膠層析，用適宜的展開劑洗脫，例如EE/MeOH 5∶1。(成鹽方法見方法A)。實(shí)施例14—(4—氟代苯氧基)—3—三氟甲磺?；郊柞ｋ?a)2—溴—5—甲基—苯磺酸140g 2—氨基—5—甲基—苯磺酸溶解于810g 30％HBr水溶液中，于0—5℃滴加51.8g NaNO2于100ml水中的溶液。0℃攪拌10分鐘，然后將重氮鹽傾入到143.5gCuBr于半濃的HBr水溶液中。然后于蒸汽浴上小心溫?zé)?大約40—50℃)，直至氮?dú)馔Ｖ挂莩?，加入一些活性炭，趁熱過(guò)濾。用水稀釋，濾除固體。濾液用NaCl飽和，沉出所需產(chǎn)物為無(wú)色結(jié)晶，濾集。mp.＞250℃。Rf(EE/MeOH 3∶1)＝0.23MS(DCI)252(M＋H)+b)2—溴—5—甲基—苯磺酰氯50g 2—溴—5—甲基苯磺酸和41.5g PCl5于500ml甲苯中小心加熱，直到氣體發(fā)生。反應(yīng)平穩(wěn)后，加熱回流直至氣體停止逸出(2小時(shí))。冷卻，真空蒸除甲苯和POCl3，剩余物小心加到大約11冰中，攪拌1h，濾集產(chǎn)物，60℃真空干燥，得36g無(wú)色固體。MS(DCI)269(M＋H)+c)2—溴—5—甲基—苯磺酰氟32g 2—溴—5—甲基—苯磺酰氯溶于75ml二噁烷中，與20.6gKF于20ml水中的溶液混合。45℃攪拌48小時(shí)，傾入500ml水中，濾集，得產(chǎn)物24g，為無(wú)色固體。MS(DCI)253(M＋H)+d)(2—溴—5—甲基—苯基)—三氟甲基砜21.4g 2—溴—5—甲基—苯磺酰氟溶解于225ml 0.5M Me3SiCF3的THF溶液中，于25～30℃將2.5g三—(二甲胺基)—硫—(三甲基甲硅烷基)—二氟化物于100ml THF的溶液滴加入內(nèi)。室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入200ml飽和NaCl水溶液，用300ml EE萃取3次。Na2SO4干燥，真空除去溶劑，粗產(chǎn)品層析純化，先用EE/Hep14、后用MTB洗脫，得13g無(wú)色結(jié)晶，mp.69℃。Rf(EE/Hep 1∶4)＝0.30 MS(DCI)303(M＋H)+e)(2—溴—5—三溴甲基—苯基)—三氟甲基砜1g(2—溴—5—甲基—苯基)三氟甲基砜、350μl溴素和催化量(大約50mg)過(guò)氧化苯甲酰于30ml氯苯中、130℃300W白熾燈的照射下攪拌8小時(shí)。隨時(shí)加入新的催化量過(guò)氧化苯甲酰。重新加入30μl溴素，再于130℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用過(guò)量的Na2SO3水溶液使其褪色，加入100ml飽和NaCl溶液，用3×100ml EE萃取，Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，層析，用EE/Hep 1∶4洗脫，得1.1g無(wú)色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶4)＝0.43MS(DCI)537(M＋H)+f)4—溴—3—三氟甲基磺酰基—苯甲酸甲酯250mg(2—溴—5—三溴甲基—苯基)—三氟甲基砜溶解于3ml甲醇中，與236mg AgNO3于5ml水中的溶液混合，室溫下攪拌30分鐘，濾除沉淀，濾液與過(guò)量的HCl水溶液混合，重新過(guò)濾。濾液真空濃縮，得到190mg淺黃色油狀物。Rf(DIP)＝0.59MS(DCI)347(M＋H)+g)4—(4—氟苯氧基)—三氟甲磺酰基—苯甲酸甲酯500mg 4—溴—3—三氟甲基磺?；郊姿峒柞?、162mg 4—氟苯酚和600mgK2CO3于10ml DMF中、120℃攪拌1.5小時(shí)。然后加入100ml水，用3×100ml EE萃取。Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，硅膠層析，DIP洗脫，得278mg產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶4)＝0.17MS(DCI)379(M＋H)+h)4—(4—氟苯氧基)—3—三氟甲磺酰基—苯甲酰胍按照方法B所述，由260mg 4—(4—氟苯氧基)—3—三氟甲磺?；郊姿峒柞ド?3mg產(chǎn)物，mp(鹽酸鹽)160°(分解)Rf(EE)＝0.32MS(DCI)406(M＋H)+實(shí)施例24—異丙基—3—三氟甲磺?；郊柞ｋ?a)2—異丙基—苯磺酰氯20g 2—異丙基硫酚乳化于500ml水中，于大約10℃下通入氯氣使之飽和，10—20℃攪拌30分鐘。吹入氮?dú)庖猿ミ^(guò)量的氯氣，用3×200ml EE萃取，Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，得27.0g無(wú)色油狀物。MS(DCI)219(M＋H)+b)2—異丙基—苯磺酰氟27g 2—異丙基—苯磺酰氯和22g KF于75ml二噁烷和20ml水中、45℃攪拌27小時(shí)，室溫下攪拌45小時(shí)。然后加入800ml水，用3×300ml EE萃取，Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，得到24g無(wú)色油狀物。MS(DCI)203(M＋H)+c)(2—異丙基—苯基)—三氟甲基砜17.4g 2—異丙基—苯磺酰氟溶解于230ml 0.5M Me3SiCF3于THF中的溶液。于20—30℃下分次加入2.7g三—(二甲胺基)—硫代—(三甲基甲硅烷基)二氟化物。室溫下攪拌2小時(shí)。然后真空蒸除溶劑。剩余物溶于500ml EE，用2×150ml飽和食鹽水溶液洗滌。Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，得19.8g無(wú)色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶4)＝0.20MS(DCI)253(M＋H)+d)(2—異丙基—5—碘代—苯基)—三氟甲基砜2.52g(2—異丙基—苯基)—三氟甲基砜溶解于10ml三氟甲磺酸中，于0℃下加入2.55g N—碘代琥珀酰亞胺。室溫下攪拌3小時(shí)。然后傾入到100ml水中，用3×100ml乙醚萃取。有機(jī)層依次用100ml飽和Na2CO3水溶液、100ml飽和Na2SO3水溶液、并再用100ml飽和Na2CO3水溶液洗滌，Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑，層析用EE/Hep 1∶8洗脫，得到2.2g無(wú)色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶8)＝0.46MS(DCI)379(M＋H)+e)4—異丙基—3—三氟甲磺酰基—苯甲酸甲酯1.2g(2—異丙基—5—碘代苯基)—三氟甲基砜、1.5ml三正丁胺、16mg醋酸鈀(II)和27mg1，3—雙—(二苯膦丙烷溶解于3ml正丁醇和6ml DMF中。于CO—?dú)庀?00℃攪拌5小時(shí)。真空蒸除溶劑，剩余物用100mlEE溶解，用1×100ml飽和Na2CO3水溶液和100ml飽和NaHSO4水溶液洗滌。Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑。剩余物經(jīng)層析純化，EE/Hep1∶8洗脫，得560mg無(wú)色油狀物。Rf(EE/Hep 1∶8)＝0.32MS(DCI)353(M＋H)+f)4—異丙基—3—三氟甲磺酰基—苯甲酰胍按照方法B所述，560mg 4—異丙基—3—三氟甲磺?；郊姿峒柞サ玫?40mg產(chǎn)物，為無(wú)色結(jié)晶。mp.(鹽酸鹽)192℃。Rf(EE)＝0.44MS(DCI)338(M＋H)+藥理數(shù)據(jù)對(duì)家兔紅血球的Na+/H+交換的抑制作用白色新西蘭家兔(Ivanovas)接受含有2％膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飼料6周，以活化Na+/H+交換，從而能夠用火焰分光光度計(jì)測(cè)定經(jīng)Na+/H+交換使Na+向紅血球中的流入。從耳動(dòng)脈采用，加入25國(guó)際單位的肝素鉀以抗凝。每個(gè)檢樣的一部分經(jīng)離心后用于血球容量的雙測(cè)定。每次100μl的測(cè)定量用來(lái)測(cè)定紅血球中Na+的初始含量。
為了測(cè)定阿米洛利致敏的鈉流入，每個(gè)血樣的100μl與5ml高滲鹽—蔗糖基質(zhì)(mmol/l140 NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三—羥甲基氨基甲烷)于pH7.4、37℃下溫育。然后用冰冷的Mg-Cl2—哇巴因溶液(mmol/l1/2MgCl2，0.1哇巴因)洗滌紅血球3次，并于2.0ml蒸餾水中溶血。用火焰分光光度法測(cè)定細(xì)胞內(nèi)鈉含量。
權(quán)利要求
1.式I的苯甲酰胍及其藥用鹽 式中R(1)為R(6)—SOm；m為0、1或2；R(6)為具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的全氟烷基；R(2)和R(3)各自獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯氧基、苯環(huán)上未被取代或被1—3個(gè)如下取代基取代F、Cl、甲基和甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨(dú)立為吡咯—1—基、吡咯—2—基或吡咯—3—基，環(huán)上未被取代或被1—4個(gè)如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、具有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的鏈烷?；哂?、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的烷氧羰基，甲酰基，羧基，CF3，甲基，甲氧基；R(4)和R(5)各自獨(dú)立為氫、具有1、2或3個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I、CN、OR(7)、NR(8)(9)，—(CH2)n—(CF2)o—CF3；R(7)，R(8)和R(9)各自獨(dú)立為氫、有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基；n為0或1；o為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的式I的化合物，其中，R(1)為R(6)—SOm；m為0、1或2；R(6)為有1、2、3或4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的全氟烷基；R(2)和R(3)各自獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基、苯氧基，苯環(huán)上未被取代或被1—2個(gè)如下取代基取代F、Cl、甲基或甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨(dú)立為吡咯—1—基，吡咯—2—基，吡咯—3—基，環(huán)上未被取代或被1—2個(gè)如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、有2、3、4或5個(gè)碳原子的鏈?；⒂?、3、4或5個(gè)碳原子的烷氧羰基，甲?；?，羧基，CF3或甲基；R(4)和R(5)各自獨(dú)立為氫，有1、2或3個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)、Cl、Br、OH、NH2、—(CF2)o—CF3O為0、1或2。
3.權(quán)利要求1或2的一項(xiàng)中的式I化合物，其意義是，R(1)為—SO2CF3；R(2)和R(3)各自獨(dú)立為氫、F、Cl、Br、有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基、甲氧基、苯氧基、苯環(huán)上未被取代或被如下的一個(gè)取代基取代F、Cl、甲基或甲氧基；或R(2)和R(3)各自獨(dú)立為吡咯—1—基，吡咯—2—基或吡咯—3—基，環(huán)上未被取代或被1—2個(gè)如下取代基取代F、Cl、Br、I、CN、有2、3、4或5個(gè)碳原子的鏈?；⒂?、3、4或5個(gè)碳原子的烷氧羰基，甲酰基、羧基、CF3或甲基；R(4)和R(5)各自獨(dú)立為氫、甲基、F、Cl、Br、OH、NH2、—CF3。
4.權(quán)利要求1的化合物I制備方法，其特征是，使式II化合物與胍反應(yīng) 式中R(1)～R(5)的含義同上所述，L是容易發(fā)生親核性取代的離去基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1的化合物I用于制備治療心律失常的藥物的用途。
6.治療心律失常的方法，其特征是，將有效量的權(quán)利要求1的化合物I與常規(guī)輔助劑混合，制成適宜的用藥劑型。
7.用于制備治療或預(yù)防心肌梗塞藥物的權(quán)利要求1的化合物I的用途。
8.權(quán)利要求1的化合物I在制備治療或預(yù)防心絞痛藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1的化合物I在制備治療或預(yù)防心臟缺血狀態(tài)藥物中的用途。
10.權(quán)利要求1的化合物I在制備治療或預(yù)防外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血狀態(tài)和卒中藥物中的用途。
11.權(quán)利要求1的化合物I在制備治療或預(yù)防外周器官和四肢缺血狀態(tài)的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1的化合物I在制備治療休克狀態(tài)藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1的化合物I在制備參與外科手術(shù)和器官移植藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1的化合物I在制備保存和貯藏手術(shù)處置的植移物的藥物中的用途。
15.權(quán)利要求1的化合物I在制備治療疾病藥物中的用途，這類疾病的原發(fā)或繼發(fā)原因是細(xì)胞增生，因而這種藥物作為抗動(dòng)脈硬化、糖尿病晚期癥侯、癌癥、抗纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、以及前列腺肥大藥物。
16.權(quán)利要求1的化合物I在制備科研工具藥中的用途，該工具藥用于抑制Na+/H+交換，診斷高血壓和增生性疾病。
17.含有有效量的權(quán)利要求1～3中的一項(xiàng)的化合物I的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的全氟烷基-取代的苯甲酰胍及其藥用鹽，式中R(1)為(C
文檔編號(hào)C07C279/22GK1126201SQ9510537
公開日1996年7月10日 申請(qǐng)日期1995年5月11日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月13日
發(fā)明者H-W·克里曼, H-J·朗, J-R·施瓦克, A·威謝特, W·紹爾茲, U·阿爾布斯 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司