專利名稱：吲哚類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作用于5-羥基色胺(5-HT)受體上的吲哚類衍生物。
本發(fā)明特別涉及3，5-二取代吲哚類，它們是在“類5HT1”副型5-羥基色胺受體上的選擇性激動(dòng)劑。這種“類5HT1”受體存在于頸動(dòng)脈血管床中，其活化作用隨著頸動(dòng)脈血流的減小而引起血管收縮。因此，具有類5-HT1激動(dòng)劑活性的化合物可用于治療由于頸動(dòng)脈床的極度擴(kuò)張所引起的醫(yī)學(xué)上的疾病，如偏頭痛集束性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。本發(fā)明的某些化合物也是中心5-HT1受體的激動(dòng)劑，因此可用于治療抑郁、焦慮、進(jìn)食障礙、肥胖及藥物濫用。
本發(fā)明提供下式化合物及其藥物可接受的鹽
其中，R為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基或噻吩基、它們可以被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或下式基團(tuán)任意取代-X-R2;
R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基，所述烷基可被下列基團(tuán)任意取代C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷氧基、OH、C1-C6烷氧基、CONR3R4、SO2NR3R4、COR5、SOR5、SO2R5、CO2R6、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或雜芳基，所述鏈烯基可被芳基任意取代，所述環(huán)烷基可被OH任意取代;上述環(huán)烷基和環(huán)烯基可通過C1-C2亞烷基任意連到N原子上;
R2為COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHCOR7、NHCONR3R4、NHSO2R7、NHSO2NR3R4、OH或CN;
R3和R4各自獨(dú)立地選自H、C3-C7環(huán)烷基和C1-C6烷基，所述烷基可被C3-C7環(huán)烷基或芳基任意取代，或R3和R4一起代表可被O、S(O)n、NH或N(C1-C6烷基)任意隔開的C3-C6亞烷基;
R5為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或芳基;
R6為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或芳基(C1-C6)亞烷基;
R7為C1-C6烷基;
X為直鍵或C1-C7亞烷基;
m為1或2;
n為0、1或2。
除R以外的“芳基”取代基是指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素任意取代的苯基;
除R以外的“雜芳基”是指吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基或噁唑基。
具有三個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷基、烷氧基和鏈烯基，及具有四個(gè)或更多個(gè)碳原子的炔基可以是直鏈或支鏈。
鹵素是指氟、氯、溴或碘。
當(dāng)R為苯基時(shí)，優(yōu)選取代的苯基，取代基優(yōu)選在環(huán)的3或4-位優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是其中R1為(R5CO)C1-C2亞烷基;(R6O2C)C1-C2亞烷基;(R3R4NOC)C1-C2亞烷基;R3R4NO2SCH2CH2;R3NSO2C1-C2亞烷基;R3SOC1-C2亞烷基;R3SO2C1-C2亞烷基;(R5O)C2-C3亞烷基;(C3-C7環(huán)烷基)CH2;(苯基)C1-C2亞烷基;(吡啶基)C1-C2亞烷基;被HO任意取代的C5-C6環(huán)烷基;被苯基任意取代的C3-C5鏈烯基;或環(huán)己烯基;
優(yōu)選R1為C1-C6烷基。最優(yōu)選為H或CH3。
優(yōu)選R3和R4各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被O隔開的C3-C6亞烷基。
最優(yōu)選R3和R4各自獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基，或R3和R4同與其相連的氮原子一起代表嗎啉代。
優(yōu)選R7為甲基、乙基或正丙基。
優(yōu)選X為直鍵或亞甲基。
優(yōu)選m為1。
因此另一方面，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物，其中R為取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，它們各自可被下式基團(tuán)任意取代X-R2;
R1為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6)亞烷基，R4R3NCO(C1-C6)亞烷基或C3-C6環(huán)烷基(C1-C4)亞烷基;
R2為COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHSO2R7、CN或OH;
R3和R4各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被O隔開的C3-C6亞烷基;
R7為甲基、乙基或正丙基;
X為直鍵或亞甲基;
m為1。
在更優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了式Ⅰ化合物，其中R為在3或4位任意取代的苯基，或在5或6位任意取代的2-、3-或4-吡啶基，兩者可以用下列取代基任意取代氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基甲?；-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、嗎啉代羰基、甲基或乙基或正丙基磺酰基或亞磺?；⒓谆蛞一酋＜谆?、乙酰基、羥甲基、甲氧羰基、乙亞磺酰氨基甲基、氰基、氨基甲酰甲基、1-羥基丙-2-基，N，N-二甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；蚣籽豸驶?R1為氫、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、環(huán)丙基甲基、芐氧羰基、2-氨基甲酰乙基、2-二甲氨基甲酰乙基;m為1。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物在吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)的2位具有R-構(gòu)型，即
優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下列化合物
實(shí)施例13化合物
式(Ⅰ)化合物的藥物可接受的鹽包括與可形成非毒性鹽的酸形成的酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽乳酸鹽、灑石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及對(duì)甲苯磺酸鹽。關(guān)于適宜的藥物鹽的綜述見B-erge等人的J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
式(Ⅰ)化合物包含至少一個(gè)手性中心，因此存在至少一對(duì)對(duì)映體。本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的單獨(dú)的立體異構(gòu)體及其混合物。非對(duì)映異構(gòu)體的分離可以通過常規(guī)方法來進(jìn)行，例如，通過式(Ⅰ)化合物或其適當(dāng)?shù)柠}或衍生物的非對(duì)映異構(gòu)體混合物的分級(jí)結(jié)晶、色譜法或H.P.L.C.。式(Ⅰ)化合物的單獨(dú)的對(duì)映體也可以由相應(yīng)的旋光純中間體來制備，或通過拆分來制備，拆分方法或是用適宜的手性載體對(duì)外消旋體的H.P.L.C.，或是通過外消旋體與適宜的旋光性酸反應(yīng)形成非對(duì)映體鹽的分級(jí)結(jié)晶。
某些式(Ⅰ)化合物可存在不同的互變異構(gòu)形式。若需要，本發(fā)明包括不同的互變異構(gòu)形式。
本發(fā)明提供的式(Ⅰ)化合物可以通過下列方法制備1)所有式(Ⅰ)化合物可以通過式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備RM(Ⅱ)其中R如上述對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，M為適于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的任意取代的金屬取代基，
其中R1和m如上述對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，Y為碘或溴且優(yōu)選為溴，或是-OSO2CF3。
該反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤玮Z或鎳催化劑的存在下進(jìn)行所用催化劑的類型隨M、底物及式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物結(jié)構(gòu)的特性而變化。
對(duì)于上述M適宜的任意取代的金屬取代基被描述在Synthesis1991，413-432頁(及其中所述的參考文獻(xiàn))。因此，M可以是例如任意的下列基團(tuán)(烷基)3Sn-，(烷基)2B-;(HO)2B-;(烷氧基)2B-;Li;Cu;氯Zn-;鹵素Mg-;芳基Hg或氯Hg-。
在一般方法中，是在適宜的鈀催化劑如醋酸鈀(Ⅱ)、適宜的三芳基膦如三鄰甲苯基膦、適宜的堿如三乙胺的存在下，在適宜的溶劑如乙腈中，使M為三烷基錫烷的式(Ⅱ)化合物如三正丁基錫烷與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)。該反應(yīng)可以在從室溫至優(yōu)選在溶劑回流溫度下進(jìn)行，并且優(yōu)選在惰性氣氛下如氮?dú)饣驓鍤夥障逻M(jìn)行。
式(Ⅱ)中間體可以通過使下式化合物反應(yīng)來制備
其中R如上述對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，Y1為鹵素，優(yōu)選溴或碘或是-OSO2CF3(若需要)。
式(Ⅱ)化合物可以通過式(Ⅳ)化合物的適當(dāng)?shù)慕饘倩饔脕碇苽洹?br> 對(duì)于一般方法，在適宜的鈀催化劑如醋酸鈀(Ⅱ)、適宜的堿如三乙胺、適宜的三芳基膦如三鄰甲苯基膦的存在下，在適宜的溶劑如乙腈中，使式(Ⅳ)化合物(當(dāng)M為三烷基錫烷)與六烷基二錫烷如六正丁基二錫烷反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在高溫下惰性氣氛中進(jìn)行，例如在溶劑的回流溫度下在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。
式(Ⅳ)中間體可以通過常規(guī)方法制備。
式(Ⅲ)中間體可以按反應(yīng)圖解1所示進(jìn)行制備
反應(yīng)圖解
其中m和Y如上述對(duì)式(Ⅲ)化合物的定義，R8為芐基或叔丁基。
在一般方法中，在適宜的溶劑如乙醚或四氫呋喃中，通過式(Ⅴ)的5-鹵代吲哚與適宜的格利雅·(Grignard)試劑如溴化乙基鎂或碘化甲基鎂反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為鎂衍生物，然后使該衍生物就地與式(Ⅵ)的酰氯反應(yīng)，得到式(Ⅵ)3-?；胚帷?br> 式((Ⅵ)的酰氯可以通過常規(guī)方法制備，例如用在二氯甲烷中的草酰氯和少量N，N-二甲基甲酰胺由相應(yīng)的羧酸來制備。
R1為甲基的式(Ⅲ)化合物(即式(ⅢA)化合物)可以通過用適當(dāng)?shù)倪€原劑如氫化鋁鋰在適宜的溶劑如四氫呋喃中還原式(Ⅵ)化合物而直接制備。
用適宜的還原劑如硼氫化鋰，在適宜的溶劑如四氫呋喃中，可以將式(Ⅵ)化合物還原為式(Ⅶ)化合物。
式(Ⅶ)化合物的去保護(hù)可以用標(biāo)準(zhǔn)方法來完成，例如，R8為叔丁基時(shí)在酸性條件下，R8為芐基時(shí)通過催化氫化，得到式(ⅢB)化合物。
R8為芐基時(shí)其他有用的非氫化N-去保護(hù)方法是，或者用冰醋酸中的溴化氫在0℃下進(jìn)行，或者用如醚合三氟化硼和過量乙硫醇在適宜的溶劑如二氯甲烷中在約室溫下進(jìn)行路易斯酸催化親核去保護(hù)反應(yīng)。
式(Ⅲ)化合物及用于制備它們的中間體的其他制備方法如下1.式(Ⅲ)化合物可以通過式(ⅢB)化合物的飽和雜環(huán)的選擇性N-烷基作用而被制得
其中Y和m如前面對(duì)式(Ⅲ)的定義，用下面的一種或多種方法來進(jìn)行。
(a)通過式(ⅢB)化合物與式R1X化合物的反應(yīng)，其中R1如對(duì)式(Ⅰ)的定義，X為適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素(優(yōu)選氯、溴或碘)、C1-C4烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，該反應(yīng)是在適宜的堿如鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽或三乙胺的存在下，在適宜的溶劑如C1-C4鏈烷醇、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，并任選地在碘化鈉或鉀的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在約0℃至約150℃，優(yōu)選在約室溫至約100℃下進(jìn)行。
(b)用適宜的含R1的醛-、酮-或羧酸前體進(jìn)行式(ⅢB)化合物的還原烷基化反應(yīng)。在醛或酮凝膠體的情況下，底物(ⅢB)和羰基試劑可以在常規(guī)催化氫化條件下一起反應(yīng)，或者在氰基硼氫鈉的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状蓟蛞掖贾?，在約室溫下反應(yīng)。此外，還原烷基化反應(yīng)可以通過兩步法完成，其中在常規(guī)條件下首先生成中間體烯胺，接著用在四氫呋喃-甲醇中的氰基硼氫鈉在約室溫下將烯胺還原為所需的胺。
在羧酸前體的情況下，底物(ⅢB)和所述的酸試劑可以在過量硼氫化鈉的存在下在適宜的溶劑中一起反應(yīng);可能的話優(yōu)選羧酸本身用作溶劑。由于該還原烷基化反應(yīng)是通過就地形成相應(yīng)的三酰氧基硼氫鈉來進(jìn)行的，故明顯的改變是使用可買到的預(yù)先形成的中間體，或者是用在適當(dāng)溶劑中的化學(xué)計(jì)量的羧酸在單獨(dú)的步驟中就地預(yù)制備此中間體。后一方法的實(shí)例包括用兩當(dāng)量硼氫化鈉在無水四氫呋喃中在約室溫下處理六當(dāng)量的羧酸。當(dāng)生成了所需的三酰氧基硼氫鈉時(shí)，將反應(yīng)混合物用在相同溶劑中的一當(dāng)量底物(ⅢB)的溶液處理，隨后的反應(yīng)步驟是在約室溫至約70℃，優(yōu)選50-55℃下進(jìn)行的。
(c)當(dāng)R1為C2-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基，各自被羥基在2-位取代時(shí)，通過式(ⅢB)化合物與適宜的含R1的環(huán)氧化物前體反應(yīng)，該反應(yīng)任意地在叔胺堿如三乙胺的存在下，優(yōu)選在適宜的溶劑如C1-C4鏈烷醇中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在約0℃至約150℃，優(yōu)選在約室溫至約60℃下進(jìn)行。
當(dāng)R1為2-羥乙基時(shí)，優(yōu)選使用“環(huán)氧乙烷等價(jià)物”。因此，式(ⅢB)化合物可以與碳酸亞乙酯在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺中在約120℃下反應(yīng)。
(d)當(dāng)R1為C2-C4烷基，該烷基在2-位被下列吸電子基團(tuán)如R5CO、R6O2C、R3R4NOC，R3R4NO2S、R5SO、R5SO2和某些芳基及雜芳基體系(如2-或4-吡啶基)取代時(shí)，通過式(ⅢB)化合物與含R1的相應(yīng)的α，β-不飽和酮、酯、酰胺、磺酰胺、亞砜、砜、芳烴或雜芳烴前體任意地在叔胺堿如三乙胺存在下分別進(jìn)行共軛加成(麥克爾加成反應(yīng))，其中R3、R4、R5和R6如對(duì)式(Ⅰ)的定義。該反應(yīng)可以任意地在適宜的溶劑如N，N-二甲基乙酰胺，在約0℃至約100℃，優(yōu)選在約100℃下進(jìn)行。
某些式(Ⅲ)化合物可以由其他式(Ⅲ)化合物來制備，例如下列常用的R1取代基的官能基團(tuán)的轉(zhuǎn)變(a)R1包括R3R4NOC取代基的式(Ⅰ)化合物是由式(Ⅰ)的相應(yīng)的酯即R1包括R6O2C取代基的式(Ⅰ)化合物，通過用式R3R4NH的胺直接胺化作用而得到的。該反應(yīng)優(yōu)選用過量的胺在適宜的溶劑如C1-C4鏈烷醇中，在高溫如在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行。對(duì)于低沸點(diǎn)的胺，反應(yīng)優(yōu)選在封密的容器內(nèi)進(jìn)行。通過相應(yīng)的羧酸的中間體即R1包括HO2C取代基的式(Ⅲ)化合物可以間接地進(jìn)行同樣的一般轉(zhuǎn)變。根據(jù)酯的性質(zhì)的不同，其去保護(hù)作用可以通過酸性或堿性水解、質(zhì)子分解(如當(dāng)R6為叔丁基)或氫解(如當(dāng)R6為芐基)來完成。將酸轉(zhuǎn)化為所需酰胺也可以通過各種方法來完成。例如，可以通過形成相應(yīng)的酰鹵如酰溴或酰氯將酸活化，然后任意地在作為酸清除劑的反應(yīng)惰性堿的存在下使酰鹵與式R3R4NH的胺反應(yīng)。此外，可以使用許多標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成(肽偶合)試劑。例如，任意地在1-羥基苯并三唑和反應(yīng)惰性胺如N-甲基嗎啉的存在下，用碳化二亞胺如1-乙基-3-二甲氨基丙基碳化二亞胺使酸活化，然后使活化的酸與式R3R4NH的胺就地反應(yīng);
(b)R1包括R5SO或R5SO2取代基的式(Ⅲ)化合物是由相應(yīng)的式(Ⅰ)硫化物即R1包括R5S取代基的式(Ⅰ)化合物而得到的，其方法或是用化學(xué)計(jì)量的氧化劑進(jìn)行控制氧化反應(yīng)，或是用所需的過量氧化劑進(jìn)行。適宜的氧化劑是例如過酸，如間氯過苯甲酸、過氧化氫或四氟硼酸硝鎓。
2.式(Ⅰ)化合物可以通過式(Ⅸ)化合物的飽和雜環(huán)的選擇性N-烷基化反應(yīng)來制得
其中R和m如前面對(duì)式(Ⅰ)的定義，用下面的一種或多種方法來進(jìn)行。
(a)通過式(Ⅸ)化合物與式R1X化合物的反應(yīng)，其中R1如對(duì)式(Ⅰ)的定義，X為適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素(優(yōu)選氯、溴或碘)、C1-C4烷基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?，該反應(yīng)是在適宜的堿如鈉或鉀的碳酸鹽或碳酸氫鹽或三乙胺的存在下，在適宜的溶劑如C1-C4鏈烷醇、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，并任選地在碘化鈉或鉀的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在約0℃至約150℃，優(yōu)選在約室溫至約100℃下進(jìn)行。
(b)用適宜的含R1的醛-、酮-或羧酸前體進(jìn)行式(Ⅸ)化合物的還原烷基化反應(yīng)。在醛或酮前體的情況下，底物(Ⅸ)和羰基試劑可以在常規(guī)催化氫化條件下一起反應(yīng)，或者在氰基硼氫鈉的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状蓟蛞掖贾?，在約室溫下反應(yīng)。此外，還原烷基化反應(yīng)可以通過兩步法完成，其中在常規(guī)條件下首先生成中間體烯胺，接著用在四氫呋喃-甲醇中的氰基硼氫鈉在約室溫下將烯胺還原為所需的胺。
在羧酸前體的情況下，底物(Ⅸ)和所述的酸試劑可以在過量硼氫化鈉的存在下在適宜的溶劑中一起反應(yīng);可能的話優(yōu)選羧酸本身用作溶劑。由于該還原烷基化反應(yīng)是通過就地形成相應(yīng)的三酰氧基硼氫鈉來進(jìn)行的，故明顯的改變是使用可買到的預(yù)先形成的中間體，或者是用在適當(dāng)?shù)娜軇┲械幕瘜W(xué)計(jì)量的羧酸在單獨(dú)的步驟中就地預(yù)制備此中間體。后一方法的實(shí)例包括用兩當(dāng)量硼氫化鈉在無水四氫呋喃中在約室溫下處理六當(dāng)量的羧酸。當(dāng)生成了所需的三酰氧基硼氫鈉時(shí)，將反應(yīng)混合物用在相同溶劑中的一當(dāng)量底物(Ⅸ)的溶液處理，隨后的反應(yīng)步驟是在約室溫至約70℃，優(yōu)選50-55℃下進(jìn)行的。
(c)當(dāng)R1為C2-C4烷基或C3-C7環(huán)烷基，各自被羥基在2-位取代時(shí)，通過式(Ⅸ)化合物與適宜的含R1的環(huán)氧化物前體反應(yīng)，該反應(yīng)任意地在叔胺堿如三乙胺的存在下，優(yōu)選在適宜的溶劑如C1-C4鏈烷醇中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在約0℃至約150℃，優(yōu)選在約室溫至約60℃下進(jìn)行。
當(dāng)R1為2-羥乙基時(shí)，優(yōu)選使用“環(huán)氧乙烷等價(jià)物”。因此，式(Ⅸ)化合物可以與碳酸亞乙酯在適宜的溶劑如二甲基甲酰胺中在約120℃下反應(yīng)。
(d)當(dāng)R1為C2-C4烷基，該烷基在2-位被下列吸電子基團(tuán)如R5CO、R6O2C，R3R4NOC，R3R4NO2S、R5SO、R5SO2和某些芳基及雜芳基體系(如2-或4-吡啶基)取代時(shí)，通過式(Ⅸ)化合物與含R1的相應(yīng)的α，β-不飽和酮、酯、酰胺、磺酰胺、亞砜、砜、芳烴或雜芳烴前體任意地在叔胺堿如三乙胺存在下分別進(jìn)行共軛加成(麥克爾加成反應(yīng))，其中R3、R4、R5和R6如對(duì)式(Ⅰ)的定義。該反應(yīng)可以任意地在適宜的溶劑如N，N-二甲基乙酰胺，在約0℃至約100℃，優(yōu)選在約100℃下進(jìn)行。
3.某些式(Ⅰ)化合物可以由其他式(Ⅰ)化合物來制備，例如下列常用的R1取代基的官能基團(tuán)的轉(zhuǎn)變(a)R1包括R3R4NOC取代基的式(Ⅰ)化合物是由式(Ⅰ)的相應(yīng)的酯即R1包括R5O2C取代基的式(Ⅰ)化合物，通過用式R3R4NH的胺直接胺化作用而得到的。該反應(yīng)優(yōu)選用過量的胺在適宜的溶劑如C1-C4鏈烷醇中，在高溫如在反應(yīng)介質(zhì)的回流溫度下進(jìn)行。對(duì)于低沸點(diǎn)的胺，反應(yīng)優(yōu)選在封密的容器內(nèi)進(jìn)行。通過相應(yīng)的羧酸中間體即R1包括HO2C取代基的式(Ⅲ)化合物可以間接地進(jìn)行同樣的一般轉(zhuǎn)變。根據(jù)酯的性質(zhì)的不同，其去保護(hù)作用可以通過酸性或堿性水解、質(zhì)子分解(如當(dāng)R5為叔丁基)或氫解(如當(dāng)R5為芐基)來完成。將酸轉(zhuǎn)化為所需酰胺也可以通過各種方法來完成。例如，可以通過形成相應(yīng)的酰鹵如酰溴或酰氯將酸活化，然后任意地在作為酸清除劑的反應(yīng)惰性堿的存在下使酰鹵與式R3R4NH的胺反應(yīng)。此外，可以使用許多標(biāo)準(zhǔn)的酰胺鍵形成(肽偶合)試劑。例如，任意地在1-羥基苯并三唑和反應(yīng)惰性胺如N-甲基嗎啉的存在下，用碳化二亞胺如1-乙基-3-二甲氨基丙基碳化二亞胺使酸活化，然后使活化的酸與式R3R4NH的胺就地反應(yīng);
(b)R1包括R5SO或R5SO2取代基的式(Ⅲ)化合物是由相應(yīng)的式(Ⅰ)硫化物即R1包括R5S取代基的式(Ⅰ)化合物而得到的，其方法或是用化學(xué)計(jì)量的氧化劑進(jìn)行控制氧化反應(yīng)，或是用所需的過量氧化劑進(jìn)行。適宜的氧化劑是例如過酸，如間氯過苯甲酸、過氧化氫或四氟硼酸硝鎓。
式(Ⅸ)化合物可以通過式(Ⅹ)化合物的去保護(hù)作用來制備
其中R如上面對(duì)式(Ⅰ)的定義，Z1為保護(hù)基如-COOR8，R8如上面對(duì)化合物的(Ⅷ)的定義。
該反應(yīng)可以用標(biāo)準(zhǔn)方法來完成，例如，R8為叔丁基時(shí)在酸性條件下進(jìn)行，R8為芐基時(shí)通過催化氫化，得到式(Ⅸ)化合物。
R8為芐基時(shí)其他有用的非氫化N-去保護(hù)方法是，或者用冰醋酸中的溴化氫在0℃下進(jìn)行，或者用如醚合三氟化硼和過量乙硫醇在適宜的溶劑如二氯甲烷中在約室溫下進(jìn)行路易斯酸催化親核去保護(hù)反應(yīng)。
式(Ⅹ)化合物可以通過式(Ⅱ)化合物與式(Ⅷ)化合物的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)來制備
其中R如上述對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，M為適于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的任意取代的金屬取代基，
其中R8、Y和m如上所定義。
該反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤玮Z或鎳催化劑的存在下進(jìn)行。所用催化劑的類型隨M、底物及式(Ⅱ)和(Ⅷ)化合物結(jié)構(gòu)的特性而變化。
對(duì)于上述M適宜的任意取代的金屬取代基被描述在Synthesis1991，413-432頁(及其中所述的參考文獻(xiàn))。因此，M可以是例如任意的下列基團(tuán)(烷基)3Sn-，(烷基)2B-;(HO)2B-;(烷氧基)2B-;Li;Cu;氯Zn-;鹵素Mg-;芳基Hg或氯Hg-。
在一般方法中，是在適宜的鈀催化劑如醋酸鈀(Ⅱ)、適宜的三芳基膦如三鄰甲苯基膦、適宜的堿如三乙胺的存在下，在適宜的溶劑如乙腈中，使M為三烷基錫烷的式(Ⅱ)化合物如三正丁基錫烷與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)。該反應(yīng)可以在從室溫至優(yōu)選在溶劑回流溫度下進(jìn)行，并且優(yōu)選在惰性氣氛下如氮?dú)饣驓鍤夥障逻M(jìn)行。
式(Ⅱ)中間體可以通過前面所述進(jìn)行制備。
4.式(Ⅰ)中R的苯環(huán)或雜環(huán)上的取代基-X-R2中的取代基R2為可變的某些式(Ⅰ)化合物(因而形成R部分)可以由其他式(Ⅰ)化合物通過下列R2取代基的官能基團(tuán)轉(zhuǎn)變來制備a)R2為CONR3R4的式(Ⅰ)化合物可以由R2為CO2R7的式(Ⅰ)化合物通過與式HNR3R4的胺反應(yīng)來制備。該反應(yīng)優(yōu)選用過量的胺在適宜的溶劑如C1-C4鏈烷醇中，在高溫如在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。對(duì)于低沸點(diǎn)的胺反應(yīng)通常在密閉容器中進(jìn)行。
b)R2為CONR3R4的式(Ⅰ)化合物的制備也可以由R2為CO2R7的式(Ⅰ)化合物通過用標(biāo)準(zhǔn)條件先將酯水解為相應(yīng)的羧酸，然后通過下列方法進(jìn)行(ⅰ)在標(biāo)準(zhǔn)的肽偶合條件下，例如用二環(huán)己基碳二亞胺或N，N′-羰基二咪唑使酸與式HNR3R4的胺縮合，或者
(ⅱ)將酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰鹵如酰氯或酰溴，然后任意地在其他堿的存在下使其與式HNR3R4的胺反應(yīng)。
c)R2為CONH2的式(Ⅰ)化合物可以由R2為CN的式(Ⅰ)化合物通過控制水解(例如用濃硫酸)來制備。
d)R2為SO2R7的式(Ⅰ)化合物可以由R2為SOR7的式(Ⅰ)化合物通過用適宜的氧化劑，例如間氯過苯甲酸或過氧化氫進(jìn)行氧化反應(yīng)來制備。
e)R2為NHCONR3R4(其中R3和/或R4為C1-C6烷基或氫)的式(Ⅰ)化合物可以由R2為NHCOR7的式(Ⅰ)化合物，通過用標(biāo)準(zhǔn)條件先將酰胺水解為相應(yīng)的伯胺，接著使胺與式(C1-C6烷基)NCO的異氰酸酯反應(yīng)來制備f)R2為NHSO2R7的式(Ⅰ)化合物可以由R2為NHCOR7的式(Ⅰ)化合物來制備，首先按照上述方法5(e)制備相應(yīng)的伯胺，接著任意地在其他堿的存在下，使此伯胺與適宜的烷基磺酰鹵(優(yōu)選磺酰氯)或烷基磺酸酐反應(yīng)。
g)R2為COR7的式(Ⅰ)化合物可以由R2為CN的式(Ⅰ)化合物通過先與式(C1-C6烷基)MgY3的格利雅試劑(其中Y3為氯、溴或碘)反應(yīng)，接著將得到的亞胺中間體水解來制備。
h)R2為OH的式(Ⅰ)化合物的制備可以通過將R2為COR7或R2為CO2R7的式(Ⅰ)化合物用適宜的還原劑如氫化鋁鋰處理，或用適宜的金屬烷基試劑如式(C1-C4烷基)MgY3(其中Y3為氯、溴或碘)的格利雅試劑處理來制備。
5.式(Ⅰ)化合物可以通過下式化合物的適當(dāng)?shù)倪胚酦-去保護(hù)作用來制備
其中R、R1和m如上述對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，但R1不是氫，或R1為保護(hù)基Z1，其中Z1為COOR8，R8如對(duì)式(Ⅷ)的定義，Z2為適宜的吲哚N-保護(hù)基，如烷氧羰基例如叔丁氧羰基，或三烷基甲硅烷基例如三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。式(Ⅺ)化合物的適當(dāng)?shù)倪胚酦-去保護(hù)作用可以用標(biāo)準(zhǔn)方法完成;例如，當(dāng)Z2為叔丁氧羰基時(shí)，用三氟乙酸或氯化氫進(jìn)行質(zhì)子分解，或者當(dāng)Z2為三烷基甲硅烷基時(shí)，用氯化氫或用適當(dāng)?shù)姆镌慈绶恼′@進(jìn)行質(zhì)子分解。
式(Ⅺ)化合物可以通過式(Ⅻ)化合物與式(ⅩⅢ)化合物的適宜催化的交叉偶聯(lián)的反應(yīng)來制備
其中R如對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，X為鹵素或三氟甲磺?；?
其中R1和m如對(duì)式(Ⅺ)化合物的定義，Z2如上述對(duì)式(Ⅺ)的定義M如式(Ⅱ)中所定義，例如三烷基錫烷，如三正丁基錫烷;二烷基甲硼烷，如二乙基甲硼烷;鋰;鹵化鎂;氯化鋅;銅;芳基或氯化汞;二羥基甲硼烷;二烷氧基甲硼烷。這類反應(yīng)應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)拟Z或鎳催化劑存在下進(jìn)行。催化劑的類型隨著M、底物及式(ⅩⅢ)和(Ⅻ)化合物的結(jié)構(gòu)特性而變化。
在一般方法中，使M為三正丁基錫烷的式(ⅩⅢ)化合物與式(Ⅻ)化合物在適宜的鈀催化劑如四(三苯基膦)合鈀(O)的存在下，在適宜的溶劑如甲苯中反應(yīng)。該反應(yīng)可以在室溫至優(yōu)選在溶劑的回流溫度下進(jìn)行，并且優(yōu)選在惰性氣氛下如在氮?dú)饣驓鍤夥障逻M(jìn)行。
式(ⅩⅢ)化合物可以通過式(ⅩⅣ)化合物的適當(dāng)?shù)慕饘倩饔脕碇苽?
其中R1、Z2和m如上述對(duì)式(ⅩⅢ)化合物的定義，Y為鹵素，優(yōu)選溴或-OSO2CF3。
在制備M為三烷基錫烷如三正丁基錫烷的式(ⅩⅢ)化合物的一般方法中，使式(ⅩⅣ)化合物與正丁基鋰(己烷溶液)在適宜的溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，所得溶液用相應(yīng)的三烷基甲錫烷基鹵化物如三正丁基甲錫烷基氯化物或相應(yīng)的六烷基二錫烷如六正丁基二錫烷處理。
在制備M為三烷基錫烷如三正丁基錫烷的式(ⅩⅢ)化合物的另一一般方法中，使式(ⅩⅣ)化合物與六烷基二錫烷如六正丁基二錫烷反應(yīng)，該反應(yīng)在適宜的催化劑如醋酸鈀(Ⅱ)、適宜的堿如三乙胺、適宜的三芳基膦如三鄰甲苯基膦的存在下，并在適宜的溶劑如乙腈中進(jìn)行。
該反應(yīng)優(yōu)選在高溫及惰性氣氛下進(jìn)行，例如在溶劑的回流溫度下及氮?dú)夥罩羞M(jìn)行。
式(ⅩⅣ)化合物可以用標(biāo)準(zhǔn)方法由式(Ⅲ)化合物制得;例如，當(dāng)Z2為三烷基甲硅烷基(例如三異丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)時(shí)，用適宜的堿如氫化鉀在適宜的溶劑如四氫呋喃中處理式(Ⅲ)化合物，然后使得到的陰離子與適宜的甲硅烷基化試劑如相應(yīng)的三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯或相應(yīng)的氯化三烷基甲硅烷反應(yīng);當(dāng)Z2為烷氧羰基如叔丁氧羰基時(shí)，用適宜的烷氧羰基化試劑如二叔丁基碳酸酯，在適宜的溶劑如乙腈中，若需要在適宜的催化劑如4-二甲氨基吡啶的存在下進(jìn)行處理。
所有上述反應(yīng)均為常用的，其操作所用的適宜的試劑和反應(yīng)條件以及分離所需產(chǎn)物的方法是為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，這可根據(jù)先前的文獻(xiàn)并可參考本文的實(shí)施例及制備例。
藥物可接受的酸加成鹽可以通過將含有游離堿的溶液與所需酸混合而很容易地制備。鹽通常自溶液沉淀出來，通過過濾收集或通過蒸發(fā)溶劑而分離得到。
式(Ⅰ)化合物及其鹽是在“類5HT1”副型5-羥基色胺受體上的選擇性激動(dòng)劑，因此可用于治療或預(yù)防偏頭痛及有關(guān)的疾病，如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛以及與血管疾病有關(guān)的頭痛。某些式(Ⅰ)化合物也是中心5-HT1受體的激動(dòng)劑，因此可用于治療抑郁、焦慮、進(jìn)食障礙、肥胖及藥物濫用。
對(duì)于式(Ⅰ)化合物的類5-HT1受體激動(dòng)劑活性的體外評(píng)價(jià)是通過測試它們在使狗的離體隱靜脈的靜脈條收縮中模擬sumatriptan的程度來進(jìn)行的(P.P.A.Humphrey等人，Br.J.Pharmacol.94，1123(1988))。這種作用可以被methiothepin一種已知的5-HT拮抗劑所阻斷。已知Sumatriptan可用于治療偏頭痛，并導(dǎo)致麻醉的狗的頸動(dòng)脈血管抵抗性的選擇性增加以及隨后的頸動(dòng)脈血流的減小。已被提示(W.FeniuK等人，Br.J.Pharmacol.，96，83(1989))這便是其作用的基礎(chǔ)。
在治療中，式(Ⅰ)化合物及其鹽可被單獨(dú)給藥，但通常是將其與藥物載體混合在一起給藥，所用的藥物載體根據(jù)給藥途徑和一般的制藥操作來選擇。例如，式(Ⅰ)化合物及其鹽被口服給藥時(shí)，以片劑形式其中含有賦形劑如淀粉或乳糖，以膠囊或卵狀小體形式其中或者只含化合物或者與賦形劑混合，以酏劑、溶液或懸浮液形式其中含有調(diào)味劑或著色劑。
式(Ⅰ)化合物及其鹽可以不經(jīng)腸道注射給藥，例如通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射。對(duì)于腸胃外給藥，最好使用其無菌水溶液形式，其中可以含有其他物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。
對(duì)于頰或舌下給藥，式(Ⅰ)化合物可以片劑或錠劑形式給藥這些劑形可按常規(guī)方法配制。
給病人口服、腸胃外、頰及舌下給藥，式(Ⅰ)化合物及其鹽的日劑量為0.01至20mg/kg(單程/或均分劑量)。因此，對(duì)于單程或兩次或多次給藥(根據(jù)需要)，化合物的片劑或膠囊將含有5mg至0.5g活性化合物。在任何情況下將由醫(yī)生決定實(shí)際的藥劑量，該劑量應(yīng)最適于特定的病人，并隨著特定病人的年齡、體重和反應(yīng)而變化。上述劑量是典型的一般情況;當(dāng)然，可能存在特殊情況，其中值得考慮使用較高或較低的劑量，這也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
此外，式(Ⅰ)化合物可以栓劑或陰道栓劑形式給藥，或者以洗液、溶液、乳油、軟膏或粉狀粉末形式局部給藥。例如，它們可被加到由含水乳濁液或聚乙二醇或液體石蠟組成的乳油中，或者它們被以1至10%的濃度加到軟膏中，此軟膏由白蠟或白軟石蠟基與可能需要的穩(wěn)定劑及防腐劑所組成。
式(Ⅰ)化合物也可以經(jīng)鼻內(nèi)或通過吸入法給藥，并以溶液或懸浮液形式由泵式噴霧器方便地釋放出來，此泵式噴霧器可由病人擠壓或泵壓，或以氣溶膠噴霧形式使用適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑由加壓器或噴霧器釋放出來，所述推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適宜的氣體。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位由釋放計(jì)量量的供給閥來決定。加壓器或噴霧器可以包含活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入器或吹入器的膠囊或藥筒(例如由明膠制成)可被配制成包含式(Ⅰ化合物和適宜的粉劑基如乳糖或淀粉的粉狀混合物。
優(yōu)選的氣溶膠制劑配方是使每一計(jì)量劑量或氣溶膠“吹氣”含有20μg至1000μg式(Ⅰ)化合物以提供給病人。使用氣溶膠的平均日劑量在100μg至10mg范圍內(nèi)，該劑量可以單程劑量給藥，或者更一般地是以全天內(nèi)均分劑量給藥。
因此本發(fā)明進(jìn)一步提供a)一種藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的稀釋劑或載體;
b)式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽或組合物用作藥物;
c)式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽或組合物用于制備藥物的用途，該藥物可用于治療或預(yù)防偏頭痛或有關(guān)的疾病，如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛或與血管疾病有關(guān)的頭痛，或用于治療抑郁、焦慮、進(jìn)食障礙、肥胖或藥物濫用;
d)治療或預(yù)防人的偏頭痛或有關(guān)疾病，如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛或與血管疾病有關(guān)的頭痛，或抑郁、焦慮、進(jìn)食障礙、肥胖或藥物濫用的方法，該方法包括給人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽或組合物;
e)式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽或組合物用于制備藥物的用途，該藥物可用于治療或預(yù)防顯示為類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑的醫(yī)學(xué)上的疾病;以及f)治療或預(yù)防人的顯示為類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑的醫(yī)學(xué)上的疾病的方法，該方法包括給所述的人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽或組合物;
下列實(shí)施例說明了式(Ⅰ)化合物的制備，其中實(shí)施例1至34、47、48和50至55說明用于制備本發(fā)明化合物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
實(shí)施例35至39說明由吡咯烷環(huán)的N原子除去保護(hù)基如芐氧羰基制備N-吡咯烷類。
實(shí)施例40至46說明N-吡咯烷類如實(shí)施例35、38和39中所制備的N-吡咯烷類的烷基化作用。
實(shí)施例49、63和66說明用氫化鋁鋰對(duì)本發(fā)明5-取代吲哚衍生物的還原作用。
實(shí)施例56和57說明硼化合物(硼烷)用作偶聯(lián)劑以替代前面實(shí)施例中的錫化合物(錫烷)。
實(shí)施例58和59說明由吲哚環(huán)的N原子除去保護(hù)基(如叔丁氧羰基)制備本發(fā)明的5-取代吲哚類。
實(shí)施例60和61說明實(shí)施例1至34制備在吡咯烷環(huán)的N原子上帶有環(huán)丙甲基的本發(fā)明吲哚衍生物的方法。
實(shí)施例62、64和65說明本發(fā)明的5-取代吲哚衍生物的制備，包括從吲哚環(huán)的N原子上除去甲硅烷基保護(hù)基。
實(shí)施例1該實(shí)施例說明下面化合物的制備3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吲哚
在氮?dú)夥障?，?-甲磺?；交』a烷(見制備例15)(680mg，1.53mmol)，三鄰甲苯基膦(120mg，0.394mmol)，醋酸鈀(Ⅱ)(15mg，0.067mmol)、三乙胺(0.40ml，2.87mmol)和5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)基甲基)-1H-吲哚(400mg，1.36mmol)(見制備例36)在無水乙腈(5ml)中的混合物加熱回流18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物減壓下蒸發(fā)，加入二氯甲烷(25ml)。所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/二乙胺(98∶2)洗脫，將合適的組份合并蒸發(fā)后，得到標(biāo)題化合物(189mg)，為白色泡沫狀物。
實(shí)測值C，68.17;H，6.81;N，7.53;C21H24N2O2S.1/20CH2Cl2計(jì)算值C，67.83;H，6.51;N，7.52%.25D+63°(c＝0.1，甲醇)1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.15-2.30(m，1H)，2.40-2.57(m，1H)，2.50(s，3H)，2.60-2.77(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，3.12(s，3H)，5.35(s，1/10H)，7.10(s，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.82(d，2H)，7.85(s，1H)，8.00(d，2H)，8.22(s，1H)ppm.
實(shí)施例2至34下面列入表中的實(shí)施例化合物是通過類似于實(shí)施例1的方法，用適當(dāng)?shù)谋交』a烷衍生物(見制備例2至12、1、13、14和16至34)及5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)基甲基)-1H
實(shí)施例35該實(shí)施例說明下面化合物的制備5-(3-N，N-二甲基氨基甲?；交?-3-吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
將3-(1-芐氧羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(3-N，N-二甲基氨基甲?；交?-1H-吲哚(904mg，1.80mmol)(見制備例37)溶于乙醇(100ml)，向所得溶液滴加入乙酰氯(130μL，1.83mmol)。然后加入10%鈀/炭(300mg)，反應(yīng)混合物在室溫及1巴氫氣壓下攪拌18小時(shí)。然后使反應(yīng)停止。通過arbacel過濾除去催化劑。減壓蒸除溶劑，得到白色泡沫狀物，將其溶于二氯甲烷(250ml)中;用碳酸鈉水溶液洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸去溶劑得到粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90∶10∶1)洗脫，合并蒸發(fā)合適的組份后，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物(583mg)。
實(shí)測值C，71.77;H，7.21;N，10.89;C22H25N30.3/10CH2Cl2計(jì)算值C，71.82;H，6.92;N，11.27%.25D-17°(c＝0.1，甲醇).
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.40-1.55(m，1H)，1.65-2.00(m，3H)，2.70-3.30(m，10H)，3.35-3.50(m，1H)，5.30(s，3/5H)，7.05(s，1H)，7.30(d，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.60-7.75(m，2H)，7.80(s，1H)，8.60(s，1H).
實(shí)施例36該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(3-羥甲基苯基)-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
在反應(yīng)中除了不使用乙酰氯之外，如實(shí)施例35中所述，用催化加氫還原乙醇中的3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(3-羥甲基苯基)-1H-吲哚(1.030g，2.316mmol)(參見制備例38)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為灰白色泡沫體(453mg)。
測定值C，72.36;H，6.76;N，8.20;C20H22N2O.3/8CH2Cl2計(jì)算值 C，72.35;H，6.78;N，8.28%.25D-21°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3/D6-DMSO)δ＝1.40-1.55(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.80-2.90(m，1H)，2.90-3.10(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，4.72(s，2H)，5.25(s，3/4H)，7.15(s，1H)，7.35(d，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.55(d，1H)，7.70(s，1H)，7.80(s，1H)，8.70(s，1H).
實(shí)施例37該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(4-羥甲基苯基)-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
在反應(yīng)中，除了不使用乙酰氯之外，如實(shí)施例35中所述，用催化加氫還原乙醇中的3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(4-羥甲基苯基)-1H-吲哚(450mg，0.973mmol)(參見制備例39)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為灰白色粉末，m.pt.65-69℃(210mg)。
測定值C，76.15;H，7.43;N，8.66;C20H22N2O.1/2H2O計(jì)算值C，76.16;H，7.35;N，8.88%.25D-11°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CD3OD)δ＝1.40-1.60(m，1H)，1.60-2.00(m，3H)，2.70-3.05(m，3H)，3.25-3.50(m，2H)，4.60(s，2H)，7.10(s，1H)，7.30-7.45(m，6H)，7.60(d，2H)，7.80(s，1H).
實(shí)施例38該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(3-氨基甲?；交?-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
如實(shí)施例35中所述，用催化加氫還原乙醇中的3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(3-氨基甲?；交?-1H-吲哚(700mg，1.391mmol)(參見制備例40)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(345mg)。
測定值C，71.16;H，6.98;N，12.34;C20H21N3O.H2O計(jì)算值C，71.19;H，6.87;N，12.45.25D-16°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3/CD3OD)δ＝1.50-1.60(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.75-2.90(m，1H)，3.00-3.15(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，7.10(s，1H)，7.40(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.90(s，1H)，8.15(s，1H).
實(shí)施例39該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(4-氨基甲?；交?-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
如實(shí)施例35中所述，用催化加氫還原乙醇中的3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(4-氨基甲?；交?-1H-吲哚(355mg，0.784mmol)(參見制備例41)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(210mg)。
測定值C，72.33;H，6.80;N，12.35;C20H21N30.3/4H2O計(jì)算值C，72.16;H，6.81;N，12.62%.25D-18°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3/CD3OD)δ＝1.40-1.60(m，1H)，1.70-2.00(m，3H)，2.70-2.85(m，1H)，2.95-3.10(m，3H)，3.35-3.50(m，1H)，7.10(s，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.75(d，2H)m，7.85(s，1H)，7.95(d，1H).
實(shí)施例40該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(3-N，N-二甲氨基甲酰基苯基)-3-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2(R)-基甲基]-1H-吲哚
向5-(3-N，N-二甲氨基甲?；交?-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(100mg，0.2565mmol)(參見實(shí)施例35)的1，2-二甲氧基乙烷(2.0ml)的攪拌溶液中連續(xù)加入碳酸鈉(27mg，0.25mmol)、碘化鈉(43mg，0.29mmol)和最后的2-溴甲氧基乙烷(24μL，36mg，0.259mmol)。該混合物于氮?dú)庵性诨亓飨聰嚢?4小時(shí)。然后，將該反應(yīng)物冷至室溫并在乙酸乙酯(200ml)和碳酸鈉水溶液(200ml)之間分配。有機(jī)層干燥(硫酸鈉)并在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90∶10∶0.1)洗脫，合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(63mg)。
測定值C，66.46;H，7.28;N，9.30;C25H31N3O2.2/3CH2Cl2計(jì)算值C，66.70;H，7.05;N，9.09%.25D+16°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.65-2.05(m，4H)，2.60-2.80(m，2H)，2.85-3.45(m，4H)，2.90(s，3H)，3.10(s，3H)，3.30(s，3H)，3.40-3.70(m，3H)，5.25(s，l 1/3H)，7.25(s，1H)，7.20-7.40(m，4H)，7.60(d，1H)，7.65(s，1H)，7.20(s，1H)，8.70(s，1H).
實(shí)施例41該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(3-氨基甲酰基苯基)-3-[1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷-2(R)-基甲基]-1H-吲哚使用與實(shí)施例40中所述的相似方法，在碳酸鈉和碘化鈉存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-(3-氨基甲酰基苯基)-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(60mg，0.1881mmol)(參見實(shí)施例38)和2-溴甲氧基乙烷一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(48mg)。
測定值C，69.82;H，7.33;N，10.23;C23H27N3O2.1/8CH2Cl2.1/2H2O計(jì)算值C，69.94;H，7.17;N，10.58%.25D+38°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.25(s，1H)，1.55-1.95(m，4H)，2.15-2.35(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.65-2.90(m，2H)，3.15-3.35(m，3H)，3.35(s，3H)，3.50-3.65(m，2H)，5.25(s，1/4H)，5.65(bs，1H)，6.30(bs，1H)，7.05(s，1H)，7.35-7.55(m，3H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.85(s，1H)，8.10(bs，2H).
實(shí)施例42該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(4-氨基甲?；交?-3-[1-(2-甲氧基乙基)-吡咯烷-2(R)-基甲基]-1H-吲哚使用與實(shí)施例40中所述的相似方法，在碳酸鈉和碘化鈉存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-(4-氨基甲?；交?-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(60mg，0.1881mmol)(參見實(shí)施例39)和2-溴甲氧基乙烷一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(38mg)。
測定值C，65.45;H，7.21;N，9.58;C23H27N3O2.1/2CH2Cl2.5/8H2O計(jì)算值C，65.46;H，6.84;N，9.74%.25D+54°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3/CD3OD)δ＝1.45-1.85(m，4H)，2.20-2.35(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.55-2.70(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，3.10-3.30(m，3H)，3.25(s，3H)，3.50(t，2H)，5.25(s，1H)，7.00(s，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.60(d，2H)，7.70(s，1H)，7.80(d，2H).
實(shí)施例43該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-[1-(2-氨基甲?；一?吡咯烷-2(R)-基甲基]-5-(3-N，N-二甲基氨基甲?；交?-1H-吲哚
向5-(3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(131mg，0.336mmol)(參見實(shí)施例35)的1，2-二甲氧基乙烷(2.6ml)的攪拌溶液中加入三乙胺(0.13ml，mmol)和丙烯酰胺(26mg，0.369mmol)。該混合物于在回流下于氮?dú)庵袛嚢?8小時(shí)。然后將該反應(yīng)物冷至室溫并在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間分配。分離有機(jī)相，用水(100ml)洗滌并干燥(硫酸鈉)。在減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90∶10∶0.5)洗脫，在合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(80mg)。
測定值C，63.85;H，6.78;N，11.84;C25H30N4O2.3/4CH2Cl2計(jì)算值C，64.14;H，6.58;N，11.62%.25D+54°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-1.95(m，4H)，2.15-2.60(m，5H)，2.65-2.80(m，1H)，2.80-2.95(m，1H)，3.00(s，3H)，3.15(s，3H)，3.15-3.35(m，2H)，5.30(s，11/2H)，5.50(bs，1H)，7.00(s，1H)，7.25-7.50(m，4H)，7.65(d，1H)，7.70(s，1H)，7.75(s，1H)，8.10(bs，1H)，8.50(s，1H).
實(shí)施例44
該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-[1-(2-氨基甲?；一?吡咯烷-2(R)-基甲基]-5-(3-氨基甲?；交?-1H-吲哚使用與實(shí)施例43中所述的相似方法，在三乙胺存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-(3-氨基甲?；?-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(52mg，0.155mmol)(參見實(shí)施例38)和丙烯酰胺一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色固體(38mg)。
測定值C，66.01;H，6.77;N，12.91;C23H26N4O2.1/3H2Cl2.1/3H2O 計(jì)算值C，65.97;H，6.49;N，13.19%.25D+45°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3/CD3OD)δ＝1.60-1.95(4H)，2.25-3.00(m，6H)，3.15-3.40(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，5.30(s，2/3H)，7.05(s，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.75-7.90(m，2H)，7.90(s，1H)，8.15(s，1H).
實(shí)施例45該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-[1-(2-氨基甲?；一?吡咯烷-2(R)-基甲基]-5-(4-氨基甲酰基苯基)-1H-吲哚使用與實(shí)施例43中所述的相似方法，在三乙胺存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-(4-氨基甲酰基苯基)-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(60mg，0.180mmol)(參見實(shí)施例39)和丙烯酰胺一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色固體(42mg)。
測定值C，64.48;H，6.98;N，12.47;C23H26N4O2·2H2O.1/3CH3OH計(jì)算值C，64.10;H，7.22;N，12.82%.
1H-N.M.R.(CDCl3/CD3OD)δ＝1.50-1.90(m，4H)，2.15-2.55(m，4H)，2.57-2.70(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，3.10-3.30(m，3H)，3.30(s，1H)，7.00(s，1H)，7.30-7.40(m，2H)，7.65(d，2H)，7.70(s，1H)，7.80(d，2H).
實(shí)施例46該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-[1-(2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基)吡咯烷-2(R)-基甲基]-5-(3-N，N-二甲基氨基甲?；交?-1H-吲哚使用與實(shí)施例43中所述的相似方法，在三乙胺存在下，于1，2-二甲氧基乙烷中，5-(3-N，N-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(100mg，0.256mmol)(參見實(shí)施例35)和N，N-二甲基丙烯酰胺一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(78mg)。
測定值C，66.19;H，7.31;N，11.23;C27H34N4O2.2/3CH2Cl2計(jì)算值C，66.04;H，7.14;N，11.13%.25D+5°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-1.90(m，4H)，2.30-2.50(m，1H)，2.55-3.10(m，18H)，3.15-3.40(m，2H)，5.25(s，l1/3H)，7.05(s，1H)，7.25(d，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.60-7.65(m，2H)，7.70(s，1H)，8.50(s，1H).
實(shí)施例47該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(2-吡啶基)-1H-吲哚
使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(11)存在下，2-吡啶基三正丁基錫烷和5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(參見制備例36)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，75.37;H，6.93;N，13.66;C19H21N3.1/6CH3Cl2計(jì)算值C，75.34;H，7.04;N，13.75%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-1.95(m，4H)，2.20-2.30(m，1H)，2.45(s，3H)，2.45-2.65(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，3.10-3.25(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，5.25(s，1/3H)，7.10(s，1H)，7.20(m，1H)，7.45(d，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.10(bs，1H)，8.20(s，1H)，8.70(d，1H).
實(shí)施例48該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(5-甲氧基羰基-3-吡啶基)-1H-吲哚
使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，5-甲氧基羰基-3-吡啶基三正丁基錫烷(參見制備例42)和5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(參見制備例36)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為油狀物。此不純的產(chǎn)物未加鑒別被用于實(shí)施例49的制備中。
實(shí)施例49該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(5-羥甲基-3-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)基甲基)-1H-吲哚
在氮?dú)庵袑?-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(5-甲氧基羰基-3-吡啶基)-1H-吲哚(50mg，0.143mmol)(參見實(shí)施例48)的四氫呋喃(0.7ml)溶液加入到由在四氫呋喃中的氫化鋁鋰(0.12ml，1M溶液)和四氫呋喃(0.3ml)組成的溶液中。在室溫下，該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，然后反應(yīng)混合物在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。水相用乙酸乙酯萃取并干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(89∶10∶1)洗脫，在合并適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物(21mg，0.065mmol)。
LRMS，m/z＝322[MH+).
1H-N.M.R.(D6-DMSO)δ＝1.50-1.90，2.20-2.60(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，4.60(s，s，2H)，5.35(bs，1H)，7.25(s，1H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H)，7.80(s，1H)，7.95(s，1H)，8.40(s，1H)，8.75(s，1H).
實(shí)施例50至55下述的實(shí)施例使用與實(shí)施例1所述的相似方法由適合的錫烷和5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(參見制備例36)來制備。
實(shí)施例56該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(3-吡啶基)-1H-吲哚
在N2中，于室溫下，向5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(847mg，2.89mmol)(參見制備例36)和四(三苯基膦)合鈀(O)(116mg，0.10mmol)的甲苯(10ml)的攪拌溶液中連續(xù)加入溴化四正丁基銨(64mg，mmol)、乙醇的乙醇鈉(在2.8ml乙醇中的0.514g，7.55mmol乙醇鈉)和二乙基(3-吡啶基)甲硼烷(0.294g，2.00mmol)(參見制備例49)。該反應(yīng)回流2小時(shí)，將其冷至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用碳酸鈉水溶液和鹽水的1∶1的混合物洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(89∶10∶1)洗脫，在合并適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物(300mg)。
測定值C，75.92;H，7.36;N，13.52;C19H21N3，3/5H2O計(jì)算值C，75.52;H，7.40;N，13.91%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-2.15(m，5.2H)，2.25-2.40(m，1H)，2.47(s，3H)，2.50-2.70(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，3.15-3.35(m，2H)，7.15(s，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.80(s，1H)，7.95(d，1H)，8.25(bs，1H)，8.55(d，1H)，8.90(s，1H).
實(shí)施例57該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(4-吡啶基)-1H-吲哚使用與實(shí)施例56中所述的相似方法，在乙醇鈉、溴化四正丁基銨和四(三苯基膦)合鈀(O)存在下，5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(參見制備例36)和二乙基(4-吡啶基)甲硼烷(參見制備例50)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，75.77;H，7.16;N，13.78;C19H21N3.1/8CH2Cl3計(jì)算值C，76.06;H，7.09;N，13.91%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-1.90(m，4H)，2.20-2.30(m，1H)，2.50(s，3H)，2.40-2.55(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，5.30(s，1/4H)，7.10(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.60(d，2H)，7.90(s，1H)，8.25(bs，1H)，8.65(d，2H).
實(shí)施例58該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(5-(N-甲基氨基甲酰基)-3-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
1-(叔丁氧基羰基)-5-(5-N-甲基氨基甲?；?3-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-吲哚(88mg，0.20mmol)(參見制備例53)溶于三氟乙酸(2.0ml)中，并在室溫下將該反應(yīng)物攪拌1/2小時(shí)，接著在回流下攪拌1/2小時(shí)。然后該反應(yīng)物冷至室溫并在減壓下蒸發(fā)除去三氟乙酸，接著與二氯甲烷共沸。該殘余物在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液之間分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層并干燥(Na2SO4)。在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過硅膠柱色譜提純，合并適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物(30mg)。
測定值C，70.81;H，6.78;N，15.32;C21H24N4O，1/8CH2Cl2計(jì)算值C，70.66;H，6.81;N，15.61%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-1.95(m，4H)，2.20-2.35(m，1H)，2.47(s，3H)，2.45-2.65(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，3.07(s，s，3H)，3.10-3.30(m，2H)，5.30(s，1/4H)，7.10(s，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.85(s，1H)，8.20(s，1H)，8.37(s，1H)，8.90(s，1H)，9.00(s，1H).
實(shí)施例59該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(6-N，N-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
使用與實(shí)施例58中所述的相似方法，1-(叔丁氧基羰基)-5-(6-N，N-二甲基氨基甲?；?2-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-吲哚(參見制備例54)與三氟乙酸反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，70.91%;H，7.36;N，14.47;C22H36N40.1/8CH3CH2O2CCH3.1/2H2O計(jì)算值C，70.65;H，7.38;N，14.65%.
1H-N.M.R.(D6-DMSO)δ＝1.15(t，3/8H)，1.35-1.75(m，5H)，1.95(s，3/8H)，2.35(s，3H)，2.20-2.65(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，2.80-3.10(m，2H)，3.00(s，3H)，3.05(s，3H)，3.97(q，1/4H)，7.17(s，1H)，7.30-7.50(m，2H)，7.77(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.95(d，1H)，8.20(s，1H).
實(shí)施例60該實(shí)施例說明了下述化合物的制備3-(1-環(huán)丙基甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(5-嘧啶基)-1H-吲哚
使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在乙酸鈀(Ⅱ)[Pd(OAC)2]、三鄰甲苯基膦[(O-T1)3P]和三乙胺[(C2H5)3N]存在下，(5-嘧啶基)三正丁基錫烷(參見實(shí)施例45)和5-溴-3-(1-環(huán)丙基甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(參見制備例56)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，73.72;H，7.53;N，15.84;C21H24N4.1/8CH2Cl2.1/8H2O計(jì)算值C，73.47;H，7.15;N，16.23%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝0.10-0.20(m，2H)，0.40-0.60(m，2H)，0.90-1.05(m，1H)，1.40-1.90(m，41/4H)，2.00-2.15(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.65-3.10(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.40-3.55(m，1H)，5.25(s，1/4H)，7.15(bs，1H)，7.37(d，1H)，7.45(d，1H)，7.68(s，1H)，8.20(bs，1H)，9.00(s，2H)，9.10(s，1H).
實(shí)施例61該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(5-氨基甲酰基-3-吡啶基)-3-(1-環(huán)丙基甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在乙酸鈀(Ⅱ)、三鄰甲苯基膦和三乙胺存在下，5-氨基甲酰基-3-吡啶基三正丁基錫烷(參見制備例43)和5-溴-3-(1-環(huán)丙基甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(參見制備例56)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，71.56;H，7.13;N，13.72. C23H26N40.3/16CH2Cl2計(jì)算值C，71.33;H，6.81;N，14.35%.
1H-N.M.R.(D6-DMSO)δ＝0.10-0.20(m，2H)，0.35-0.55(m，2H)，0.80-0.95(m，1H)，1.40-1.75(m，4H)，1.90-2.05(m，1H)，2.05-2.25(m，1H)，2.40-2.60(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，2.80-2.90(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.15-3.50(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，5.70(s，3/8H)，7.20(s，1H)，7.40-7.42(m，2H)，7.60(bs，1H)，7.87(s，1H)，8.25(bs，1H)，8.40(m，1H)，8.90(d，1H)，9.00(d，1H).
實(shí)施例62該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(6-甲氧基羰基-2-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
在氮?dú)庵?，將氟化四正丁基銨(n-Bu4NF)的四氫呋喃溶液(1.15ml，1M溶液，1.15mmol)按一份加入到5-(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚(370mg，0.730mmol)(參見制備例60)的四氫呋喃(3.0ml)溶液中。15分鐘后使該反應(yīng)停止并在減壓下除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑。所說的殘余物通過硅膠柱色譜提純，在合并適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物(200mg)，其為清澈油狀物。
測定值C，70.64;H，6.99;N，11.72. C21H23N3O2.1/2H2O 計(jì)算值C，70.36;H，6.75;N，11.72%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-1.95(m，5H)，2.12-2.25(m，1H)，2.45-2.60(m，1H)，2.50(s，3H)，2.60-2.80(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，4.05(s，3H)，7.05(s，1H)，7.45(d，1H)，7.85-8.02(m，4H)，8.10(ms，1H)，8.30(s，1H).
實(shí)施例63該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(6-羥甲基-2-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
在氮?dú)夥障拢跀嚢璧耐瑫r(shí)，將5-(3-甲氧基羰基-2-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(393mg，1.073mmol)(參見實(shí)施例62)的四氫呋喃(2.5ml)的溶液滴加到裝有氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(10mlTHF，35.9mgLiAlH4)的燒瓶中。該反應(yīng)物攪拌24小時(shí)，隨后反應(yīng)混合物用碳酸鈉水溶液驟冷，并且水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90∶10∶0.7)洗脫，在合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(298mg)。
測定值C，71.55;H，6.93;N，12.20. C20H22N30.1/5CH2Cl2計(jì)算值C，71.70;H，6.97;N，12.42%.25D+51°(c＝0.1，甲醇中)。
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.55-2.00(m，4H)，2.40-2.80(m，1H)，2.50(s，3H)，2.50-2.70(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，3.18-3.35(m，2H)，4.82(s，2H)，5.25(s，2/5H)，7.05-7.12(m，2H)，7.45(d，1H)，7.62-7.80(m，2H)，7.88(d，1H)，8.20-8.30(m，2H).
實(shí)施例64該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(5-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
使用與實(shí)施例62中所述的相似方法，5-(5-氨基甲?；?2-噻吩基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚(參見制備例61)與在四氫呋喃中的氟化四正丁基銨反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為灰白色泡沫體。
測定值C，64.93;H，6.33;N，11.60.C19H21N3OS.3/16CH2Cl3計(jì)算值C，64.84;H，6.06;N，11.82%.
1H-N.M.R.(D6-DMSO)δ＝1.40-1.80(m，4H)，2.05-2.20(m，1H)，2.35(s，3H)，2.40-2.70(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，2.90-3.15(m，2H)，5.75(s，3/8H)，7.15(s，1H)，7.25-7.40(m，4H)，7.70(d，1H)，7.80(s，1H)，7.90(bs，1H)，10.95(bs，1H).
實(shí)施例65該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
使用與實(shí)施例62中所述的相似方法，5-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚(參見制備例62)與在四氫呋喃中的氟化四正丁基銨反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為泡沫體。
測定值C，70.74;H，6.52;N，8.47.C20H22N2O3，計(jì)算值C，70.98H，6.52;N，8.28%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.45-1.90(m，4H)，2.15-2.25(m，1H)，2.50(s，3H)，2.45-2.70(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.92(s，3H)，6.70(d，1H)，7.10(s，1H)，7.18-7.25(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，7.40(d，1H)，7.62(d，1H)，8.00(s，1H)，8.10(bs，1H).
實(shí)施例66該實(shí)施例說明了下述化合物的制備5-(5-羥甲基-2-呋喃基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
使用與實(shí)施例63中所述的相似方法，5-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(參見實(shí)施例65)與在四氫呋喃中的氫化鋁鋰反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，70.59;H，6.81;N，8.41.C19H22N2O2.3/16CH2Cl2計(jì)算值C，70.62;H，6.91;N，8.59%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-2.10(m，4H)，2.18-2.32(m，1H)，2.50(s，3H)，2.50-2.55(m，1H)，2.60-2.80(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，4.80(s，2H)，5.30(s，3/8H)，6.40(d，1H)，6.50(d，1H)，7.02(s，1H)，7.32(d，1H)，7.50(d，1H)，7.90(s，1H)，8.02(bs，1H).
實(shí)施例67對(duì)于本發(fā)明化合物的“類5-HT1”受體激動(dòng)劑活性的體外評(píng)價(jià)是通過測試它們在使狗的離體隱靜脈的靜脈條收縮中模擬Sumatriptan的程度來進(jìn)行的(P.P.A.Humphrey等人，Brit.J.Pharmacol.，1988 94，1123)。這種作用可以被methiothepin(已知的5-HT拮抗劑)所阻斷。已知Sumatriptan可用于治療偏頭痛并導(dǎo)致麻醉的狗的頸動(dòng)脈血管抵抗性的選擇性增加以及隨后的頸動(dòng)脈血流的減小。已被提出(W.Feniuk等人，Brit.J.Pharmacol.;1989，96，83)，這便是它的作用的基礎(chǔ)。
生物活性下述的表說明了一系列本發(fā)明的化合物對(duì)于狗的離體隱靜脈的靜脈條的體外活性。EC50表示由此而產(chǎn)生的引起50%的最大收縮的化合物的濃度。
表
下述制備例說明了用于上述實(shí)施例中的起始原料的制備制備例13-N，N-二甲基氨基甲?；交』a烷
在氮?dú)夥罩校?-溴-N，N-二甲基苯甲酰胺(2.74g，12.01mmol)、三鄰甲苯基膦(960mg，3.15mmol)、乙酸鈀(Ⅱ)(120mg，0.54mmol)、三乙胺(3.20ml，22.96mmol)和六正丁基二錫烷(6.96g，4.6ml，12.00mmol)的無水乙腈(40ml)的混合物在回流下加熱18小時(shí)。然后，該反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)并加入二氯甲烷(25ml)。所得溶液用碳酸鈉水溶液洗滌、干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜提純，開始用己烷洗脫，直到三鄰甲苯基膦和未反應(yīng)的六正丁基二錫烷被洗脫為止，然后用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，在合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物，其為淺棕色油狀物(1.90g)。
測定值C，57.39;H，8.41;N，3.04;C21H37NOSn計(jì)算值C，57.56;H，8.51;N，3.20%.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(t，9H)，1.05(t，6H)，1.30(m，6H)，1.52(m，6H)，2.95(s，3H)，3.12(s，3H)，7.30-7.38(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)ppm.
制備例2至34使用適合的取代的溴或碘苯作為起始原料，通過與制備例1相似的方法，制備下述列入表中的制備例的錫烷衍生物。
該衍生物具有下面通式RSn[(CH2)3CH3]3
制備例353-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基羰基)-5-溴-1H-吲哚向N-芐氧基羰基-D-脯氨酸(1.0g)[在無水二氯甲烷(2ml)中]和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)的攪拌溶液中加入草酰氯(0.5ml)，所得溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。該溶液在減壓下蒸發(fā)剩余溶劑在高真空下除去，得到N-芐氧基羰基-D-脯氨酸的?；?。
在分離燒瓶中，將溴化乙基鎂(在乙醚中的1.4ml的3M溶液)的溶液經(jīng)5分鐘滴加到5-溴吲哚(0.75g)的無水乙醚(18ml)的攪拌溶液中。該混合物于室溫下攪拌10分鐘，在回流下加熱2小時(shí)，然后冷至-30℃。接著，在攪拌的同時(shí)，滴加上述的N-芐氧基羰基-D-脯氨酸的?；鹊臒o水乙醚(4ml)的溶液，并進(jìn)一步繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入乙醚(12.5ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(6.5ml)，并使該反應(yīng)升溫至室溫。再繼續(xù)攪拌10分鐘，并過濾混合物。該固體用乙酸乙酯洗滌，合并的濾液和洗滌液用水然后用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，其在硅膠上進(jìn)行色譜分離。用乙酸乙酯洗脫，在合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到標(biāo)題化合物，其為泡沫體(0.82g)。
測定值C，58.85;H，4.51;N，6.38;C21H19BrN2O3計(jì)算值C，59.02;H，4.48;N，6.56%.
LRMS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)＝428[M+帶81Br](5)，426[M+帶79Br]](5)，224(19)，222(21)，204(62)，160(68)，91(100)。
制備例35B3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-溴-1H-吲哚
在氮?dú)庵校谑覝叵拢?-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(0.67g，1.57mmol)(參見制備例35)溶于無水四氫呋喃(20ml)中，向其中加入氫硼化鋰(在四氫呋喃中的2M溶液;1.2ml，2.4mmol)。該反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，在回流下加熱16小時(shí)，然后，使其冷至室溫。滴加2N鹽酸(10ml)，然后，該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水中間分配。分離出的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(兩次)并用鹽水洗滌(一次)干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到無色油狀物。通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷洗脫，得到該標(biāo)題化合物，其為油狀物(0.32g)。
測定值C，59.94;H，5.07;N，6.58. C21H21BrN2O2.1/10CH2Cl2計(jì)算值C，60.08;H，5.07;N，6.64%.
1H-N.M.R.(CDCl3)(與以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物的形式存在的化合物相符合)δ＝1.63-1.90(m，4H)，2.60-2.82(m，1H)，3.10-3.28(m，1H)，3.30-3.54(m，2H)，4.18(m，1H)，5.15-5.25(m，2H)，5.30(s，1/5H)，6.90和6.95(s，s，1H)，7.05-7.50(m，7H)，7.70和7.85(s，s，1H)，8.25(bs，1H).
制備例365-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚在干燥氮?dú)庵校谑覝叵拢?-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(1.04g)(參見制備例35)的無水四氫呋喃(20ml)的溶液滴加入到氫化鋁鋰(0.27g)的無水四氫呋喃(15ml)的攪拌懸浮液中。該混合物在攪拌的同時(shí)于回流下加熱18小時(shí)，然后冷卻。另外加入氫化鋁鋰(50mg)，混合物在回流下另外加熱3小時(shí)。再將混合物冷卻，并向其中加入氫化鋁鋰(40mg)，混合物在回流下進(jìn)一步加熱18小時(shí)。冷卻混合物，在攪拌的同時(shí)小心地加入水(0.44ml)，接著加入20%氫氧化鈉水溶液(0.44ml)，然后，再加入水(1.33ml)。混合物用乙酸乙酯稀釋并通過纖維素基助濾劑過濾。濾液用水然后用鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑得到油狀物，其在硅膠上進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷/乙醇/濃氨水(90∶10∶0.5)洗脫，在合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到固體標(biāo)題化合物(0.51g)。少量試樣由二氯甲烷/己烷結(jié)晶，m.p.137-140℃。
測定值C，56.65;H，5.69;N，9.23;C14H17N2Br.0.25H2O計(jì)算值C，56.48;H，5.93;N，9.41%.
1H-NMR(DMSO-d6)δ＝1.38-1.73(m，4H)，2.09(dd，J＝8.7和17.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.26-2.36(m，1H)，2.47(dd，J＝9.2和14.0Hz，1H)，2.94-3.03(m，2H)，7.16(dd，J＝1.8和8.6Hz，1H)，7.21(brd，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(brd，1H)，11.05(brs，1H)ppm.25D＝+62°(c＝0.10在甲醇中).
制備例373-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(3-N，N-二甲基氨基甲?；交?-1H-吲哚使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，3-N，N-二甲基氨基甲?；交』a烷(參見制備例13)(1.315g，3.00mmol)、三鄰甲苯基膦(240mg，0.788mmol)、乙酸鈀(Ⅱ)(30mg，0.134mmol)、三乙胺(0.80ml，5.74mmol)和3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-溴-1H-吲哚(1.124g，2.72mmol)(參見制備例35B)的混合物一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為淺黃色泡沫體(482mg)。
測定值C，72.47;H，6.21;N，8.10;C30H31N3O3.1/4CH2Cl2計(jì)算值C，72.26;H，6.31;N，8.36%.25D＝-28°(c＝0.10在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)(與以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在的化合物相符合)δ＝1.60-2.00(m，4H)，2.70-2.90(m，1H)，2.90-3.55(m，8H)，4.20-4.30(m，1H)，5.10-5.30(m，2H)，5.30(s，1/2H)6.95，7.10(s，s，1H)，7.15-7.30(m，由于溶劑形成不清晰積分)7.30-7.50(m，8H)，7.50-7.75(m，2H)，7.80，7.95(s，s，1H)，8.25(s，1H).
制備例383-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(3-羥甲基苯基)-1H-吲哚使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，3-羥甲基苯基三正丁基錫烷(2.016g，5.076mmol)(參見制備例25)和3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-溴-1H-吲哚(1.902g，4.602mmol)(參見制備例35B)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(1.050g)。
測定值C，75.58;H，6.51;N，5.88;C28H28N2O3.1/12CH2Cl2計(jì)算值C，75.36;H，6.34;N，6.26%.25D＝-22°(c＝0.10在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)(與以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在的化合物相符合)δ＝1.65-2.00(m，4H)，2.50(s，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.15-3.30(m，1H)，3.30-3.55(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.70-4.80(m，1H)，5.10-5.30(m，2 1/6H)，6.95，7.00(s，s，1H)，7.00-7.70(m，由于溶劑形成不清晰積分)，7.80，8.00(s，s，1H)，8.10(s，1H).
制備例393-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(4-羥甲基苯基)-1H-吲哚使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，4-羥甲基苯基三正丁基錫烷(1.008g，2.538mmol)(參見制備例24)和3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-溴-1H-吲哚(0.951g，2.301mmol)(參見制備例35B)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為白色泡沫體(450mg)。
測定值C，74.61;H，6.49;N，5.63;C28H28N2O3.3/20CH3CH2OCOCH3.1/10CH2Cl2計(jì)算值C，74.57;H，6.43;N，6.02%.1H-N.M.R.(CDCl3)(與以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在的化合物相符合)δ＝1.30(t，3/10H)，1.45-2.00(m，4 9/20H)，2.65-2.95(m，1H)，3.15-3.55(m，3 9/20H)，4.15-4.35(m，1H)，4.70(bs，2H)，5.10-5.30(m，2 1/5H)，6.90，7.00(s，s，1H)，7.05-7.75(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，7.80，7.95(s，s，1H)，8.25.
制備例403-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(3-氨基甲?；交?-1H-吲哚使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，3-氨基甲?；交』a烷(3.076g，7.50mmol)(參見制備例9)和3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-溴-1H-吲哚(2.81g，6.80mmol)(參見制備例35B)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為淺黃色泡沫體(954mg)。
測定值C，68.45;H，5.92;N，8.10;C28H27N3O3.7/12CH2Cl2計(jì)算值C，68.24;H，5.64;N，8.35%.
1H-N.M.R.(CDCl3)(與以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在的化合物相符合)δ＝1.50-2.05(m，4H)，2.65-3.00(m，1H)，3.00-3.20(m，1H)，3.20-3.50(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，5.00-5.30(m，4 1/6H)，5.40-5.80(bs，1H)，7.00-8.10(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，8.15，8.25(s，s，1H)，8.20，8.30(s，s，1H).
制備例413-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(4-氨基甲酰基苯基)-1H-吲哚使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，4-氨基甲?；交』a烷(1.833g，4.469mmol)(參見制備例8)和3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-溴-1H-吲哚(1.67g，4.05mmol)(參見制備例35B)一起進(jìn)行反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物，其為灰白色泡沫體(541mg)。
測定值C，71.64;H，6.02;N，8.57;C28H27N3O3.1/4CH2Cl2計(jì)算值C，71.84;H，5.84;N，8.85%.
1H-N.M.R.(CDCl3)(與以兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的形式存在的化合物相符合)δ＝1.65-1.90(m，4H)，2.60-2.90(m，1H)，3.20-3.50(m，3H)，4.20-4.30(m，1H)，5.00-5.30(m，21/2H)，5.55(bs，1H)，6.10(bs，1H)，7.00，7.05(s，s，1H)，7.15-7.50(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，7.60，7.70(d，d，2H)，8.00-7.90(m，3H)，8.10(s，1H).
制備例425-甲氧基羰基-3-吡啶基三正丁基錫烷使用與制備例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，3-溴-5-甲氧基羰基吡啶與六(正丁基)二錫烷反應(yīng)。將此產(chǎn)物不經(jīng)鑒定用于實(shí)施例48的制備中。
制備例435-氨基甲?；?3-吡啶基三正丁基錫烷使用與制備例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，3-溴-5-氨基甲?；拎づc六(正丁基)二錫烷反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，52.30;H，7.59;N，6.52;C18H32N2OSn計(jì)算值C，52.58;H，7.85;N，6.81.
1H-N.M.R.(d6-DMSO)δ＝0.85(t，9H)，1.10(t，6H)，1.15-1.35(m，6H)，1.45-1.60(m，6H)，7.55(bs，1H)，8.15(bs，1H)，8.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.60(s，1H)，8.90(s，1H).
制備例44至48使用適合的溴代芳香雜環(huán)起始原料，通過與制備例1相似的方法，制備下述列入表中的制備例的錫烷衍生物，它們具有下面通式RSn[(CH2)3CH3]3
制備例49二乙基(3-吡啶基)甲硼烷
在氮?dú)庵?，?40℃下，將正丁基鋰(在己烷中的25.6ml的2.5M溶液，64mmol)以滴狀的快速液流形式加入到3-溴吡啶(10.04g，64mmol)的乙醚(200ml)溶液中。加料進(jìn)行5分鐘并且該反應(yīng)溫度一直保持在低于-40℃。該反應(yīng)物在-40℃下攪拌20分鐘，然后冷至-70℃，接著以滴狀的快速液流的形式經(jīng)5分鐘加入二乙基甲氧基甲硼烷的四氫呋喃溶液(64.0ml的1M溶液，64mmol)。在整個(gè)加料過程中，反應(yīng)溫度保持低于-63℃。然后，使反應(yīng)緩慢升溫至室溫，之后，將其用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷洗脫，在合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物，其為黃色結(jié)晶固體(7.3g)。
測定值C，73.40;H，9.53;N，8.92;C9H14NB計(jì)算值C，73.52;H，9.60;N，9.53%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝0.40(t，6H)，0.50-0.75(m，4H)，7.15-7.30(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，7.55(s，1H)，7.70(d，1H)，8.00(d，1H).
制備例50二乙基(4-吡啶基)甲硼烷
使用與制備例49中所述的相似方法，4-溴吡啶與正丁基鋰反應(yīng)然后與二乙基甲氧基甲硼烷反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物該化合物不經(jīng)鑒定而被使用。
制備例515-溴-1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-吲哚
在氮?dú)庵?，?-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(199mg，0.68mmol)(參見制備例36)的乙腈(4.0ml)的攪拌溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(296mg，1.36mmol)的乙腈(1.0ml)溶液。然后，以一份加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(83mg，0.68mmol)。在室溫下，該反應(yīng)物攪拌16小時(shí)，接著，在減壓下除去溶劑得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物通過硅膠柱色譜提純，在合并適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物(240mg)。
測定值C，56.37;H，6.38;N，6.74;C19H25N2O2Br.3/16CH2Cl2計(jì)算值C，56.31;H，6.25;N，6.85%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.65(s，9H)，1.40-1.90(m，4H)，2.15-2.30(m，1H)，2.45(s，3H)，2.35-2.55(m，2H)，2.95-3.17(m，2H)，5.30(s，3/8H)，7.15-7.20(m，2H)，7.65(s，1H)，7.95(bs，1H).
制備例521-(叔丁氧基羰基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(三正丁基甲錫烷基)-吲哚
使用與制備例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，5-溴-1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-吲哚(參見制備例51)與六(正丁基)二錫烷反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝0.85(t，9H)，1.10(t，6H)，1.15-1.40(m，6H)，1.40-1.95(m，10H)，1.65(s，9H)，2.15-2.30(m，1H)，2.50(s，3H)，2.40-2.65(m，2H)，3.05-3.40(m，2H)，7.30-7.45(m，2H)，7.60(s，1H)，8.05(bs，1H).
制備例531-(叔丁氧基羰基)-5-(5-N-甲基氨基甲?；?3-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-吲哚
使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在三鄰四苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(三正丁基甲錫烷基)-吲哚(參見制備例52)與3-溴-5-(N-甲基氨基甲?；?吡啶反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，66.88;H，6.42;N，11.69;C26H32N4O3.7/24CH2Cl2計(jì)算值C，66.71;H，6.94;N，11.84%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.55-1.95(m，4H)，2.20-2.35(m，1H)，2.45(s，3H)，2.40-2.60(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，3.10(s，s，3H)，3.10-3.30(m，2H)，5.30(s，7/12H)，6.37(bs，1H)，7.10(s，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.85(s，1H)，8.20(s，1H)，8.37(s，1H)，8.87(s，1H)，9.00(s，1H).
制備例541-(叔丁氧基羰基)-5-(6-N，N-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-吲哚
使用與實(shí)施例1中所述的相似方法，在三鄰甲苯基膦、三乙胺和乙酸鈀(Ⅱ)存在下，1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(三正丁基甲錫烷基)-吲哚(參見制備例52)與2-溴-6-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡啶反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，68.94;H，7.28;N，11.46;C27H34N4O3.1/8CH2Cl2計(jì)算值C，68.85;H，7.30;N，11.84%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.45-1.95(m，4H)，1.65(s，9H)，2.17-2.30(m，1H)，2.47(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，3.10-3.30(m，2H)，3.20(s，3H)，3.25(s，3H)，5.30(s，1/4H)，7.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.75-7.90(m，2H)，7.95(d，1H)，8.15-8.25(m，2H).
制備例555-溴-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
A)在攪拌的同時(shí)，于0℃下，向3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-溴-1H-吲哚(參見制備例35B)(10.0g，24.2mmol)中滴加溴化氫/乙酸(36% W/W)(17ml)。50分鐘后，于0℃下，在減壓下蒸出溶劑，殘余物與甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。所得油狀物在二氯甲烷和2M碳酸鈉水溶液之間分配，分離出的水相用二氯甲烷再萃取，合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。其通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(95∶5∶0至95∶5∶2)進(jìn)行梯度洗脫，得到油狀物的該標(biāo)題化合物(2.01g)。
測定值C，54.75;H，5.41;N，9.63.C13H15BrN2.1/5CH2Cl2計(jì)算值C，54.84;H，5.37;N，9.67%.25D＝-9°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.35-1.50(m，1H)，1.68-1.98(m，3H)，2.45(bs，1H)，2.72-2.92(m，3H)，2.96-3.08(m，1H)，3.28-3.43(m，1H)，5.28(s，2/5H)，7.06(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.72(s，1H)，8.52(bs，1H).
另一種方法是，該標(biāo)題化合物通過下述方法制備B)3-(1-芐氧基羰基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-溴-1H-吲哚(參見制備例35B)(5.00g，12.10mmol)溶于二氯甲烷中，所得溶液在氮?dú)庵杏谑覝叵碌渭拥矫押先?17.15g，14.9ml，12.1mmol)和乙硫醇(21.4g，25.5ml，344mmol)的攪拌混合物中。68小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用移液管加入到10%碳酸鈉水溶液(500ml)中，并用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)洗脫，得到該標(biāo)題化合物，其為泡沫體(2.1g)。
測定值C，55.04;H，5.29;N，9.83.C13H15BrN2.3/50CH2Cl2計(jì)算值C，55.10;H，5.35;N，9.83%.25D＝-12°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.38-1.50(m，1H)，1.68-1.98(m，3H)，2.32(bs，1H)，2.76-2.90(m，3H)，3.00-3.10(m，1H)，3.32-3.41(m，1H)，5.30(s，3/25H)，7.06(s，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.75(s，1H)，8.37(bs，1H).
制備例565-溴-3-(1-環(huán)丙基甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
將1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的5-溴-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(1.84g，6.3mmol)(參見制備例55)、溴代環(huán)丙基甲烷(0.67ml，6.9mmol)、碳酸鈉(0.73g，6.9mmol)和碘化鈉(1.0g，6.7mmol)的溶液在氮?dú)庵谢亓?4小時(shí)。冷至室溫后，該反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液之間分配。有機(jī)相再用碳酸鈉水溶液洗滌，將其干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90∶10∶0.05)洗脫，得到該標(biāo)題化合物，其為泡沫體(2.09g)。
測定值C，61.22;H，6.40;N，8.39.C17H21BrN2計(jì)算值C，61.26H，6.35;N，8.41%.25D＝+72°(c＝0.1在甲醇中).
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝0.12-0.20(m，2H)，0.50-0.58(m，2H)，0.92-1.08(m，1H)，1.50-1.92(m，4H)，1.98-2.08(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.55-2.68(m，2H)，2.90-2.98(m，1H)，3.08-3.18(m，1H)，3.38-3.50(m，1H)，7.04(s，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.70(s，1H)，8.10(bs，1H).
制備例575-溴-3-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚
在氮?dú)庵?，將?，2-二甲氧基乙烷(75ml)中的5-溴-3-(吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(3.20g，11.5mmol)(參見制備例55)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.67g，1.13ml，12.1mmol)碳酸鈉(1.34g，12.6mmol)和碘化鈉(1.89g，12.6mmol)的溶液回流16小時(shí)。然后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至體積約20ml。所得漿液在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液之間分配。有機(jī)相干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜提純，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(89∶10∶1)洗脫，在合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，57.25;H，6.41;N，8.14.C16H21BrN2O計(jì)算值C，56.98H，6.28;N，8.31.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.50-1.85(m，4H)，2.15-2.30(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.50-2.75(m，2H)，3.08-3.15(m，1H)，3.15-3.30(m，2H)，3.40(s，3H)，3.55-3.65(m，2H)，7.03(s，1H)，7.15-7.30(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，7.70(s，1H)，8.00(bs，1H).
制備例585-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚
在氮?dú)庵?，?℃下，向氫化鉀(309mg30%KH懸浮于礦物油中，2.70mmol)的四氫呋喃(12.0ml)的懸浮液中滴加5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1H-吲哚(528mg，1.80mmol)(參見制備例36)的四氫呋喃(3.0ml)的溶液。移出冰浴并在攪拌的同時(shí)經(jīng)30分鐘使反應(yīng)升溫至室溫。該反應(yīng)再冷卻使降至0℃，然后，滴加三氟甲基磺酸三異丙基甲硅烷酯(0.761ml，2.7mmol)。該反應(yīng)物進(jìn)一步攪拌30分鐘，在此期間使溶液溫升至室溫。然后，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和碳酸鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)層，水相用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑。殘余物通過硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯/二乙胺(98∶2)洗脫，在合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物。其為油狀物(670mg)。
測定值C，62.11;H，8.61;N，6.17.C23H37N2BrSi 計(jì)算值C，61.45;H，8.30;N，6.23%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.10(d，18H)，1.40-1.85(m，7H)，2.18-2.25(m，1H)，2.38-2.60(m，2H)，2.40(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，7.00(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(d，1H)，7.62(s，1H).
制備例593-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(三正丁基甲錫烷基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚
在-78℃下，將正丁基鋰(在己烷中的7.80ml的2.5M溶液，19.49ml)滴加到5-溴-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚(6.28g，13.97mmol)(制備例58)的四氫呋喃(430ml)的溶液中。然后，于-70℃下該反應(yīng)物攪拌1/2小時(shí)，接著加入三正丁基氯錫烷(3.97ml，14.64mmol)并將該反應(yīng)物于-70℃下攪拌20分鐘。然后使反應(yīng)升溫至室溫并加入14.4ml水，所得溶液進(jìn)行分配(971/2∶21/2)，合并和蒸發(fā)適合的餾分后，得到該標(biāo)題化合物，其為油狀物。
測定值C，70.29;H，8.72;N，8.17.C30H43N3O2Si.1/8CH2Cl2計(jì)算值C，70.07;H，8.44;N，8.14%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.10(d，18H)，1.52-1.90(m，7H)，2.18-2.28(m，1H)，2.40-2.55(m，1H)，2.50(s，3H)，2.60-2.75(m，1H)，3.08-3.30(m，2H)，4.02(s，3H)，5.25(s，1/4H)，7.10(s，1H)，7.55(d，1H)，7.80-8.02(m，4H)，8.20(s，1H).
制備例605-(6-甲氧基羰基-2-吡啶基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚
在氮?dú)庵校?-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(三正丁基甲錫烷基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚(500mg，0.910mmol)(參見制備例59)、2-溴-6-甲氧基羰基吡啶(197mg，0.910mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(pd(PPh3)4)在回流甲苯(8.0ml)中反應(yīng)16小時(shí)。然后，在減壓下除去溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜提純，用乙酸乙酯/二乙胺洗脫，在碳酸鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在減壓下除去溶劑殘余物通過柱色譜提純，用二氯甲烷∶甲醇∶氫氧化銨(94.5∶5∶0.5)洗脫，得到該標(biāo)題化合物，其為粘性油狀物。
測定值C，63.90;H，9.56;N，4.13. C35H64N2SiSn計(jì)算值C，63.72;H，9.78;N，4.25%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝0.90(t，9H)，1.00-1.20(m，24H)，1.40-1.90(m，13H)，2.15-2.30(m，1H)，2.48(s，3H)，2.40-2.70(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，7.00(s，1H)，7.20(d，1H)，7.45(d，1H)，7.65(s，1H).
制備例615-(5-氨基甲?；?2-噻吩基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚
使用與制備例60中所述的相似方法，在四(三苯基膦)合鈀(O)存在下，于甲苯中，3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(三正丁基甲錫烷基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚(參見制備例59)與2-溴-5-氨基甲?；绶苑磻?yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，65.18;H，8.10;N，8.24. C28H41N3OSSi.5/16CH2Cl2
計(jì)算值C，65.10;H，8.03;N，8.04%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.10(d，18H)，1.45-1.90(m，7H)，2.25-2.35(m，1H)，2.55(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，5.30(s，5/8H)，7.10(s，1H)，7.25-7.30(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，7.40-7.55(m，3H)，7.85(s，1H).
制備例625-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基)-3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚
使用與制備例60中所述的相似方法，在四(三苯基膦)合鈀(O)存在下，于甲苯中，3-(1-甲基吡咯烷-2(R)-基甲基)-5-(三正丁基甲錫烷基)-1-三異丙基甲硅烷基吲哚(參見制備例59)與2-溴-5-甲氧基羰基呋喃反應(yīng)。于是得到該標(biāo)題化合物。
測定值C，68.21;H，8.55;N，5.84.C28H42N2O3Si.5/24CH2Cl2計(jì)算值C，68.46;H，8.34;N，5.47%.
1H-N.M.R.(CDCl3)δ＝1.10(d，18H)，1.40-1.85(m，7H)，2.15-2.25(m，1H)，2.50(s，3H)，2.50-2.70(m，2H)，3.05-3.40(m，2H)，3.95(s，3H)，5.30(s，5/12H)，6.70(d，1H)，7.10(s，1H)，7.15-7.25(m，由于溶劑形成不清晰的積分)，7.50(d，1H)，7.60(d，1H)，8.00(s，1H).
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽
其中，R為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、或噻吩基，它們可以被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或下式基團(tuán)任意取代-X-R2；R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基，所述烷基可被下列基團(tuán)任意取代C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷氧基、OH、C1-C6烷氧基、CONR3R4、SO2NR3R4、COR5、SOR5、SO2R5、CO2R5、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或雜芳基，所述鏈烯基可被芳基任意取代，所述環(huán)烷基可被OH任意取代；上述環(huán)烷基和環(huán)烯基可通過C1-C2亞烷基任意連到N原子上；R2為COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHCOR7、NHCONR3R4、NHSO2R7、NHSO2NR3R4、OH或CN；R3和R4各自獨(dú)立地選自H、C3-C7環(huán)烷基和C1-C6烷基，所述烷基可被C3-C7環(huán)烷基或芳基任意取代，或R3和R4一起代表被OS(O)n、NH或N(C1-C6烷基)任意隔開的C3-C6亞烷基；R5為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或芳基；R6為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或芳基(C1-C6)亞烷基；R7為C1-C6烷基；X為直鍵或C1-C7亞烷基；m為1或2；n為0、1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，它們各自被下式基團(tuán)任意取代X-R2;R1為H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6)亞烷基、R4R3NCO(C1-C6)亞烷基、或C3-C6環(huán)烷基(C1-C4)亞烷基。R3為COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHSO2R7、CN或OH;R3和R4各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被0隔開的C3-C6亞烷基;R7為甲基、乙基或正丙基;X為直鍵或亞甲基;m為1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R為在3或4位任意取代的苯基，或在5或6位任意取代的2-、3-或4-吡啶基，兩者可以用下列取代基任意取代氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、嗎啉代羰基、甲基或乙基或正丙基磺酰基或亞磺?；?、甲基或乙基磺酰甲基、乙?；?、羥甲基、甲氧羰基、乙亞磺酰氨基甲基、氰基、氨基甲酰甲基、1-羥基丙-2-基、N，N-二甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲?；⒍谆被柞；蚣籽豸驶?R1為氫、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、環(huán)丙基甲基、芐氧羰基、2-氨基甲酰乙基、2-二甲氨基甲酰乙基;m為1。
4.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的化合物，其在吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)2-位具有R-構(gòu)型，即
5.下式化合物或其藥物可接受的鹽
6.式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受鹽的制備方法，
其中，R為苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、或噻吩基，它們可以被鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或下式基團(tuán)任意取代-X-R2R1為H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C7環(huán)烯基、C3-C6鏈烯基或C3-C6炔基，所述烷基可被下列基團(tuán)任意取代C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷氧基、OH、C1-C6烷氧基、CONR3R4、SO2NR3R4、COR5、SOR5、SO2R5、CO2R6、芳基、芳氧基、芳基(C1-C6)烷氧基或雜芳基，所述鏈烯基可被芳基任意取代，所述環(huán)烷基可被OH可任意取代;上述環(huán)烷基和環(huán)烯基可通過亞烷基任意連到N原子上;R2為COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHCOR7、NHCONR3R4、NHSO2R7、NHSO2NR3R4、OH或CN;R3和R4各自獨(dú)立地選自H、C3-C7環(huán)烷基和C1-C6烷基，所述烷基可被C3-C7環(huán)烷基或芳基任意取代，或R3和R4一起代表被OS(O)m、NH或N(C1-C6烷基)任意隔開的C3-C6亞烷基;R5為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或芳基;R6為C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或芳基(C1-C6)亞烷基;R7為C1-C6烷基;X為直鍵或C1-C7亞烷基;m為1或2;n為0、1或2。該方法包括(a)使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物發(fā)生催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，其中R如上述對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，M為適用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)的任意取代的金屬取代基。
其中R1和m如上述對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，Y為碘、溴或OSO2CF3，或(b)從式(Ⅹ)化合物中去掉保護(hù)基Z1，制備R1為氫的化合物
其中R和m如上述對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，Z1為保護(hù)基，或(c)使R1為氫而R和m如對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物與用作R1前體的化合物(其中R1如對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義但不為氫)反應(yīng)，制備R1不為氫的化合物，或(d)從式(Ⅺ)化合物中去掉保護(hù)基Z2，
其中R7、R1和m如對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，Z2為保護(hù)基，或(e)從式(Ⅺ)化合物中去掉保護(hù)基R1(其中R1為保護(hù)基Z1)和Z2，制備R1為氫的式(Ⅰ)化合物
其中R和m如對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義;上述方法(a)至(e)的任一方法可任意地通過在R或R1取代基內(nèi)或在這兩者之內(nèi)的常用的官能基團(tuán)的轉(zhuǎn)變來進(jìn)行，和/或任意地將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其藥物可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在方法(a)中，M為下列任一基團(tuán)(烷基)3Sn-、(烷基)2B-;(HO)2B-;(烷氧基)2B-，Li-;Cu-;氯Zn-;鹵素Mg-;芳基Hg-或氯Hg-。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中在方法(a)中反應(yīng)由鈀催化劑催化。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8任意權(quán)利要求中的方法，其中在方法(a)中存在三芳基膦。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在方法(b)中Z1為-COOR8，R8為叔丁基或芳基;或Z1如對(duì)R1的定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在方法(c)中R1前體為式R1X化合物，其中R1如對(duì)式(Ⅰ)化合物的定義，X為適宜的離去基團(tuán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中在方法(d)中Z2為保護(hù)基，它可以是烷氧基或芐氧羰基或三烷基甲硅烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求6至12任意權(quán)利要求中的方法，其中R為苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，并且被式-X-R2基任意取代;R1為H、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基(C1-C6)亞烷基、R3R4NCO(C1-C6)亞烷基、或C3-C6環(huán)烷基(C1-C4)亞烷基。R2為COR7、CO2R7、SOR7、SO2R7、CONR3R4、SO2NR3R4、NHSO3R7、CN或OH;R3和R4各自獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，或R3和R4一起代表被O隔開的C3-C6亞烷基;R7為甲基、乙基或正丙基;X為直鍵或亞甲基;m為1。
14.根據(jù)權(quán)利要求6至13任意權(quán)利要求中的方法，其中R為在3-或4-位任意取代的苯基，或在5-或6-位任意取代的2-、3-或4-吡啶基，兩者可以用下列取代基任意取代氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；徇驶?、甲基或乙基或正丙基磺?；騺喕酋；⒓谆蛞一酋＜谆?、乙酰基、羥甲基、甲氧羰基、乙亞磺酰氨基甲基、氰基、氨基甲酰甲基、1-羥基丙-2-基N，N-二甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；蚣籽豸驶?R1為氫、甲基、乙基、2-甲氧乙基、環(huán)丙基甲基、芐氧羰基、2-氨基甲酰乙基、2-二甲氨基甲酰乙基;m為1。
15.根據(jù)權(quán)利要求6至14任意權(quán)利要求中的方法，其中所制備的式(Ⅰ)化合物是具有下式R-構(gòu)型的立體異構(gòu)體
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所制備的是下列化合物或其藥物可接受的鹽
實(shí)施例13化合物
17.一類新的中間體，如前面所述的式(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(ⅩⅢ)化合物;并且式(Ⅹ)和(Ⅺ)如權(quán)利要求6所定義。
18.具有下式的化合物
并且用作制備權(quán)利要求1化合物的中間體，其中，R1如權(quán)利要求1所定義或是保護(hù)基Z1，其中Z1為芳基烷氧羰基、芐氧羰基或烷氧羰基，優(yōu)選叔丁氧羰基;Y為(烷基)3Sn-;(烷基)2B-;(HO)2B-;(烷氧基)2B-，Li-;Cu-;氯Zn-;鹵素Mg-;芳基Hg-或氯Hg-;Z3為三烷基甲硅烷基或烷氧羰基。
19.一種藥物組合物，包括如任一權(quán)利要求1至5所定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的稀釋劑或載體。
20.任一權(quán)利要求1至5或權(quán)利要求19所分別定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽，或含有它們之一的藥物組合物用于醫(yī)藥。
21.任一權(quán)利要求1至5或權(quán)利要求19所分別定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽，或含有它們之一的藥物組合物的制備藥物的用途，所述藥物可用于治療或預(yù)防偏頭痛或有關(guān)的疾病，如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛或與血管疾病有關(guān)的頭痛，或治療或預(yù)防抑郁、焦慮、進(jìn)食障礙、肥胖或藥物濫用。
22.任一權(quán)利要求1至5或權(quán)利要求19所分別定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽，或含有它們之一的藥物組合物的制備藥物的用途，所述藥物可用于治療或預(yù)防顯示為類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑的醫(yī)學(xué)上的疾病。
23.一種治療或預(yù)防人的偏頭痛或有關(guān)的疾病，如集束性頭痛、慢性陣發(fā)性偏頭痛或與血管疾病有關(guān)的頭痛，或抑郁、焦慮、進(jìn)食障礙、肥胖或藥物濫用的方法，該方法包括將有效量的如任一權(quán)利要求1至5或權(quán)利要求19所分別定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽，或含有它們之一的藥物組合物給人服用。
24.一種治療或預(yù)防人的顯示為類5-HT1受體的選擇性激動(dòng)劑的醫(yī)學(xué)上的疾病的方法，該方法包括將有效量的如任一權(quán)利要求1至5或權(quán)利要求19所分別定義的式(Ⅰ)化合物或其藥物可接受的鹽，或含有它們之一的藥物組合物給人服用。
全文摘要
式(I)化合物或其藥物可接受的鹽，它們是選擇性類5-HT
文檔編號(hào)C07F7/10GK1082040SQ9310570
公開日1994年2月16日 申請(qǐng)日期1993年4月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月14日
發(fā)明者A·D·布朗, R·P·迪金森, M·J·懷思 申請(qǐng)人:輝瑞研究及發(fā)展公司