專利名稱：由具有愈創(chuàng)木酚結構之香辛類化合物及其去氫化合物衍生之腎上腺素激性乙型阻斷劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于具有Adr-β-受體阻斷作用的愈創(chuàng)木酚結構的化合物及衍生物的合成和應用，屬醫(yī)藥技術領域。
在日常生活所使用的中藥材、調(diào)味料有許多含有香辛類化合物，例如姜、丁香、桂、蒜、辣椒、胡椒等。其中姜在傳統(tǒng)中國醫(yī)學和調(diào)味料中扮演著非常重要的角色，被認為具有驅風、健胃、興奮、利尿、治咳嗽、止吐等性質(zhì)。而且許多的中藥方劑中都含有姜。姜(Zingiber officinale Roscoe)系姜科(Zingiberaceae)植物，其主要香辛類化合物為姜酮(Zingerone)、姜辣素(Gingerol)、姜烯酮(Shogaol)。然而姜辣素、姜烯酮具有誘導突變性(mutagenic action)，而姜酮則無類似活性并且可以抑制誘導突變性。丁香(Eugenia caryophyllata Thunberg.)系桃金娘科(Myrtaceae)植物，其主要香辛類化合物為丁香酚(Eugenol)、香莢蘭素(vanillin)，具有抗菌、消炎等作用。
藥物在生物體內(nèi)可和各種組織、器官、細胞中特定的接受器(receptors)結合以呈現(xiàn)生理反應，這些接受器可分為兩類;興奮性與抑制性。其中有一類稱為乙型接受器(βreceptors)，俗稱β-受體，所牽涉作用較復雜，自從接受器理論被接受而且許多接受器陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)后，一些可和接受器結合或阻斷接受器活性之藥物也漸漸發(fā)展以來，截至目前為止乙型激性阻斷劑(β-blocker)已在臨床上廣泛使用于高血壓、心絞痛、心室上心律不整等心血管疾病，以及甲狀腺毒癥、心肌肥大、心肌梗塞、偏頭痛、青光眼及胃腸道出血等癥狀，用途十分廣泛。
到目前為止已發(fā)展出許多種乙型激性阻斷劑(β-blocker)一般在分類上多以下列各角度來評估;(1)心臟選擇性(cardioselectivity)、(2)是否具有腎上腺素激性乙型阻斷作用(β-adrenergic blocking action)、(3)是否具有內(nèi)生性交感神經(jīng)活性(intrinsic sympathomimetic activity)、(4)是否具有局部麻醉作用(local anesthetic activity)，以及(5)在生物體內(nèi)代謝、分布等相關之藥物動力學參數(shù)等方面加以評估并比較其特性，而這些也正是一種發(fā)展新合成的乙型激性阻斷劑(β-blocker)所必需進行之測試。目前臨床上所使用擁有心臟選擇性的乙型激性阻斷劑有阿顛諾(Atenolol)即氨酰心安、米妥浦羅(Metoprolol)即甲氧乙心安(商品名倍他樂克)、亞西掊妥(Acebutolol)即醋丁酰心安等，而非選擇性乙型激性阻斷劑在臨床上多適用于支氣管痙攣，及胰島素依賴型糖尿病患者。在評估藥物是否具有各種選擇性時多比較其對于β1及β2接受器在不同組織產(chǎn)生抑制作用所需要的劑量，另外一般的體外測試(in vitro test)乃采用不同動物的心臟組織、脂肪組織，及氣管、子宮等部位之平滑肌和人體淋巴球(lymphocyte)來評估對β1及β2交感活性的抑制效果。
乙型激性阻斷劑(β-blocker)足以影響血小板功能，在1977年有Weksler，B.B.而在1985年有Greer，I.A.已陸續(xù)加以報告，在1987年Srivastava，K.C.等更于Leuk.Med.第29卷第74-84頁發(fā)現(xiàn)并建設具有原本具有細胞膜安定活性(membrane stabilizing activity)即穩(wěn)定性及脂溶性的乙型激性阻斷劑會抑制血小板凝集及降低血小板內(nèi)血栓因子(thromboxane)的生成。而Greer，I.A.等人在Thromb.Haemost.第54卷第480-84頁認為是由于乙型激性阻斷劑抑制了血小板的磷脂酶(phospholipase)A2的活性，另外Weksler，B.B.等人于Blood第49卷第185-96頁則認為類似于普潘奈(Propranolol)又譯名普萘洛爾(商品名心得安)等乙型激性阻斷劑足以干擾細胞內(nèi)鈣(Ca+2)離子的流動所致。而普潘奈也會抑制血小板的釋出反應，及血小板與膠原質(zhì)(collagen)間的粘著，然而普潘奈并不抑制血小板的形狀變化(shape change)。
由以往Kierstead，R.W.等人在1983年J.Med.Chem.第26卷第1561-69頁報告，可得知芳基羥基丙醇胺(phenoxy propanolamine)和許多乙型激性阻斷劑(β-blocker)的結構間存在著化學結構與活性關系(structure activity relationship，SAR)。而且苯乙基胺(phenylethylamine)的基本架構上，當?shù)下?lián)接異丙烷基后可和乙型接受器(β-blocker)產(chǎn)生較大的親合性。
本發(fā)明有鑒于此，將中藥中一些含有芳香環(huán)骨架香辛類成分的化合物，及其去氫衍生物利用反應導入丙醇胺(propanolamine)基團，合成愈創(chuàng)木酚基丙醇胺(guaiacoxy-propanolamine)衍生物，并探討所合成的化合物是否具有乙型激性阻斷劑(β-blocker)之活性，以及濃度提高此類化合物水溶性及減低毒性等目標，以增加藥物使用的方便性和安全性。姜酮(Zingerone)是姜成份中構造最簡單，且極易大量合成的化合物，將苯環(huán)上第3位甲氧基、第4位羥基加以置換會改變其辛辣性質(zhì)，若將酚基加以取代，其辛辣性質(zhì)整個喪失。
本發(fā)明芳基羥基丙醇胺(guaiacoxypropanolamine)衍生物為下式(1)化合物，其中取代基R1之取代基為C1-6烷基、R3NR4、氫、R5R6。取代基R2為飽和或不飽和C1-6烷基之酮類、或R7NHCOR8、或為CONHR9。而R3為C1-6二級醇基，R4為C1-8烷基，R5為C1-4烷基，R6為環(huán)氧乙烷基，R7為C1-6烷基，R8、R9代表為飽和或不飽和C1-12烷基。當取代基R1為氫時，R2不得為丁酮。
本發(fā)明所合成一種具有乙型激性阻斷活性(β-adrener gic blocking action)或叫β腎上腺素阻斷活性之愈創(chuàng)木酚基丙醇胺(guaiacoxy-propanolamine)衍生物，如

圖1所示分別從香莢蘭素(vanillin)合成去氫姜酮(dehydrozingerone，DZ)，或由丁香酚(Eugenol)在堿性之有機溶液下與表鹵化酸酐化合物例如表氯化酸酐(epichlorohydrine)或表溴化酸酐(epibromohydrine)后再與異丙基胺(isopropylamine)等胺類化合物反應，該胺類化合物包括甲胺、乙胺、丙烯胺、環(huán)丙胺、正丁胺、異丁胺、次丁胺、四丁胺、正戊胺、3-胺基戊烷、正己胺、環(huán)己胺、庚胺及苯胺等。其它具有愈創(chuàng)木酚基結構的化合物可分別合成具有丙醇胺(propanolamine)基團的式(l)化合物，再將產(chǎn)物結晶后測定熔點(mp)，經(jīng)過純化的產(chǎn)物分別測定其氫核磁共振光譜(1H-NMR，CDCl3)、紫外線吸收(UV)、元素分析(MS)、紅外線光譜(IR)等物理化學資料由這些數(shù)據(jù)可顯示新化合物具有丙醇胺基團之結構。為確定愈創(chuàng)木酚基丙醇胺衍生物之活性，本發(fā)明也采用適當之實驗模式來評估藥理活性之使用。
制造本發(fā)明愈創(chuàng)木酚基丙醇胺(guaiacoxypropanolamine)式(1)化合物如dehydrozingerone，zingerone為原料的制造方法流程如圖1所示。以nonivamide為原料的制造方法流程如圖2所示。
而最適當?shù)挠鷦?chuàng)木酚丙醇胺化合物為甲氧基與OR1呈鄰位，而R2與OR1呈對位，取代基R1之取代基為C1-6烷基、R3NR4、氫、R5R6。取代基R2為飽和或不飽和C1-6烷基之酮類、或R7NHCOR8、或為CONHR9。而R3為C1-6二級醇基，R4為C1-8烷基，R5為C1-4烷基，R6為環(huán)氧乙烷基，R7為C1-6烷基，R6、R9代表為飽和或不飽和C1-12烷基。當取代基R1為氫時，R2不得為丁酮。當R1之取代基為鹵素時極易制成鈉、鉀、鈣、鎂等鹽類化合物，或制成亞硫酸鈉鹽、乙醇醚、氯化乙醯、羰基乙醚、苯醚，而再轉成氫。
辛辣刺激性測試取適量新化合物分別添加10%無水酒精、5%Tween80配制成溶液、懸浮液，參考Szolcsanyi，J.等人在1975年Arzneim-Forsch(Drug Res.)第25卷第1877-81頁之揉拭實驗(wiping test)進行大白鼠之眼睛揉拭實驗，以10-4M、10-3M、10-2M不同濃度每次0.05ml體積滴入wistar大白鼠單眼中以評估化合物之辛辣刺激性。以5分鐘為給藥單位，計算在30分鐘內(nèi)之揉試次數(shù)。實驗結果如圖3所示異丙胺去氫姜酮(DZPN及四丁胺去氫姜酮(DZBN)的辛辣刺激性較姜酮(Zingerone)及去氫姜酮(DZ)為低，更無番椒晶素(Capsaicin)之強烈辛辣刺激性。
鎮(zhèn)痛作用的測試參考Koster，R.等人在1959年Fed.Proc.第18卷第412頁之鎮(zhèn)痛實驗，以腹腔注射方式將新化合物之環(huán)氧去氫姜酮(DZE)、異丙胺去氫姜酮(DZN)以0.25、1.25、2.50mg/kg之劑量投予小白鼠30分鐘后，再于腹腔注入0.2cc.的0.7%醋酸，發(fā)現(xiàn)上述化合物抑制扭屈(writhes)次數(shù)的鎮(zhèn)痛效果均與劑量有相關性如圖4所示;由圖中顯示在醋酸注射后之最初內(nèi)抑制扭屈癥狀(writhing syndrome)較為明顯，所以取30分鐘內(nèi)扭屈次數(shù)作圖如圖4所示。經(jīng)與對照組比較4種化合物在這3個劑量所產(chǎn)生統(tǒng)計學上差異，進一步比較4者的止痛效果。由表(1)得知姜酮(Zingerone)之ED50為0.253mg/kg，去氫姜酮(DZ)為0.377mg/kg，環(huán)氧去氫姜酮為0.228mg/kg，異丙胺去氫姜酮為0.107mg/kg，而姜酮具有最好的鎮(zhèn)痛效果，約為去氫姜酮之3.5倍。
對心跳、血壓的作用(1)0.1、0.5、1.0mg/kg不同劑量之異丙胺去氫姜酮(DZN)以靜脈投予已麻醉大白鼠，觀察對心跳、血壓的影響。發(fā)現(xiàn)異丙胺去氫姜酮會產(chǎn)生與劑量有相關性之心跳減緩現(xiàn)象，并且可超過1小時的持續(xù)時間。而血壓方面，異丙胺去氫姜酮與對照組普潘奈(Propranolol)一樣，于注射后約5-10分鐘呈現(xiàn)輕微降壓作用，對于大白鼠整體血壓反應與投藥前比較并沒有統(tǒng)計上差異性，如圖5、6、7所示。
(2)異丙基腎上腺素(Isoproterenol)0.5μg/kg經(jīng)由股靜脈投予已麻醉大白鼠可產(chǎn)生增加心跳速率及降低血壓的現(xiàn)象。而經(jīng)靜脈投予普潘奈(Propranolol)可以抑制異丙基腎上腺素所引起之心跳及血壓反應如圖8示，大約0.5mg/kg的普潘奈可以完全抑制異丙基腎上腺素之作用，這和1972年Baird，J.R.C.等人在J.Pharm.Pharmac.第24卷第880-85頁的研究結果相符合。以靜脈投予大約2mg/kg異丙胺去氫姜酮(DZN)不僅能降低了resting heart rate也可以完全抑制異丙基腎上腺素引起的心跳及血壓反應，顯示異丙胺去氫姜酮與普潘奈一樣，可以抑制乙型激性對抗劑(β-adrenergic agonist)的作用。以Litchfield，J.L.等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.第96卷第99-113頁的報告中方法求出普潘奈抑制異丙基腎上腺素引發(fā)大白鼠心跳速率變化的ID50為0.14mg/kg，而異丙胺去氫姜酮為0.22mg/kg如表(2)所示。
對乙1型腎上腺素激性(β1 adrenergic response)之抑制作用參考Malta，E.等人在1985年Br.J.Pharmac.第85卷第179-87頁之實驗，于天竺鼠離體右心房先行注入酚基苯甲胺(phenoxybenzamine)50μM以阻斷腎上腺素激性甲型接受器之可能反應，再投以累積劑量10-10-3×10-8M異丙基腎上腺素，發(fā)現(xiàn)天竺鼠離體心臟之收縮力增加及跳動速率呈累積性地增加，在異丙基腎上腺素3×10-8M時達到最高跳動速率如圖9所示。另外之實驗若以不同濃度的異丙胺去氫姜酮(DZN)進行前處理，發(fā)現(xiàn)要使天竺鼠離體右心房達到最大跳動速率所需注入異丙基腎上腺素之濃度分別較對照組為高，而且心臟跳動速率于與劑量間有相關性，如圖9、10所示。經(jīng)由此現(xiàn)象可看出，以不同濃度之異丙胺去氫姜酮進行前處理后，也必須投以相對濃度之異丙基腎上腺素才能達到最大跳動速率。以異丙胺去氫姜酮、異丙基腎上腺素所投與濃度和作用情形制作圖形(concentration effect curve)，可獲得和對照組的sigmoid curve平行右移如圖11所示的圖形，即使達到最大跳動速率圖形也沒有下降現(xiàn)象，此與普潘奈(pA2＝8.36)的情形類似，經(jīng)計算得到異丙胺去氫姜酮之pA2值為8.16，回歸線斜率是0.96如圖12所示。另外，異丙胺去氫姜酮也和普潘奈一樣，以10-8-10-6M的不同濃度處理后要產(chǎn)生較大收縮力現(xiàn)象所需增加異丙基腎上腺素濃度分別較對照組提高如圖9、10所示。
對乙2型腎上腺素激性(β2adrenergic response)之抑制作用參考Piercy，V.等人在1988年J.Pharmac.Methods.第20卷第125-33頁之實驗，于雌性大白鼠腹腔先行在24小時前注入1mg/kg司第俾斯妥(Stilbestrol)即乙烯雌酚，使子宮肌對乙2型接受器敏感性增多。以蛇根堿(reserpine)前處理使大白鼠離體子宮角(uterus horns)內(nèi)生性兒茶酚胺(catecholamine)排空后，先加入酚基苯甲胺(phenoxybenzamine)以阻斷神經(jīng)細胞單元間及神經(jīng)單元運轉(neuronal uptake)的中間效應，或者和腎上腺素激性接受器的之間可能存在的中間效應。當浸潤溶液換上K krebs′solution時，子宮角平滑肌在發(fā)生去極化而產(chǎn)生一急速收縮后，接著慢慢松弛而呈現(xiàn)一穩(wěn)定狀態(tài)。待平衡后再以累積劑量投予異丙基腎上腺素(isoproterenol)10-8-10-6M濃度發(fā)現(xiàn)子宮角的平滑肌松弛而張力隨著濃度呈現(xiàn)相關性下降如圖13所示，而在投予異丙基腎上腺素108M之濃度可產(chǎn)生最大松弛效應，并以此為對照組。
在相同實驗中以10-8-10-6M不同濃度異丙胺去氫姜酮(DZN)進行前處理后，發(fā)現(xiàn)要達到最大松弛效應所需要的異丙基腎上腺素濃度分別較對照組為高并與濃度呈現(xiàn)相關性。如圖13、14所示以10-8M濃度異丙胺去氫姜酮進行前處理后，為達到最大效應需要10-7M之異丙基腎上腺素。以濃度和作用情形制作圖形可得知不同的異丙胺去氫姜酮濃度前處理后分別使得對照組之S形曲線(sigmoid curve)平行右移，如圖15所示。經(jīng)計算得到斜率為0.99±0.11之回歸線，如圖16所示，異丙胺去氫姜酮之pA2值為7.53。比之異丙胺去氫姜酮、普潘奈在濃度-抑制作用曲線所求出回歸線斜率為0.99±0.12，而pA2值為8.33?？偠灾绫?3)所示比較異丙胺去氫姜酮在β2型腎上腺素激性(β2adrenergic response)之作用-對數(shù)濃度曲線所得pA2值，可求出異丙胺去氫姜酮之心臟選擇性(cardioselectivity)為4.26。
接受器親合性之分析法(Method of receptor binding assay)在4℃下先將天竺鼠擊昏后放血，迅速取下天竺鼠心室置于含有250mM蔗糖、50mM Tris、1mM氯化鎂(MgCl2)PH7.4已冰冷之Trisbuffer solution，將稱重之天竺鼠心室置于10倍體積之緩沖液。以均質(zhì)機(Polytron)每次15秒進行均質(zhì)化3-4次，均質(zhì)液(initial homogenate)經(jīng)紗布加壓過濾，濾液經(jīng)離心12分鐘(700g)后混合上清液(supernatant)再離心獲得10，000g，最后將蛋白微粒(final pellet)懸浮于少量含有75mM Tris、25mM氯化鎂之Tris buffer，接著以分析蛋白質(zhì)染料(protein assay dye)測定細胞膜(membranes)中蛋白質(zhì)含量再作適當稀釋。再取100LI1含有細胞膜(membranes)之緩沖液、50LI1二氫而普雷羅([3H]-dihydroalprenolol，3H-DHA)50LI1不同濃度的競爭藥物，制成體積為250LI1之溶液。均勻后置于室溫25℃下振蕩反應60分鐘，加入1ml冰冷之緩沖液稀釋，以終止結合反應。使用抽氣幫浦及Whatman GF/C玻璃纖維加壓過濾，再以5ml冰冷之緩沖液沖洗3次，玻璃纖維的濾紙用烘箱在60℃下干燥2小時，加入4ml液態(tài)閃爍計數(shù)液，用β-counter來計算放射活性(cpm)值結果如圖17A、表(4)所示四丁胺去氫姜酮(DZBN)、異丙胺去氫姜酮(DZN)之EC50與已知為乙型激性對抗劑(β-adrenergic agonist)之阿顛諾(Atenolol)很接近。
內(nèi)生性交感神經(jīng)活性(ISA)評估以蛇根堿(reserpine)前處理大白鼠離體右心房再以累積劑量投予異丙基腎上腺素(isoproterenol)發(fā)現(xiàn)有增加心跳速率及收縮力的現(xiàn)象如圖18所示。以濃度和作用情形制作圖形可得知以3×10-6M濃度之異丙基腎上腺素可達到最大效應如圖19所示。如累積劑量投予異丙胺去氫姜酮(DZN)并無法產(chǎn)生增加心跳速率的現(xiàn)象，而且異丙胺去氫姜酮在10-6M濃度就會逐漸降低心跳速率，呈現(xiàn)與異丙基腎上腺素完全不同的情形。另一方面去氫姜酮(DZ)在濃度10-9-10-5M內(nèi)對于心跳速率并無作用。
血小板凝集作用參考Yeh，H.I.等人在1987年Thromb.Res.第45卷第39-49頁，或Srivastava，K.C.等人在1987年Leuk.Med.第29卷第79-84頁之實驗，將10μg/ml濃度膠原(collagen)加入多血小板血漿(platelet richplasma，PRP)中發(fā)現(xiàn)有引起帶有延遲相(lag phase)的單相凝集曲線。以不同濃度之普潘奈(Propranolol)、姜酮(Zingerone)、去氫姜酮(DZ)、環(huán)氧去氫姜酮(DZE)、異丙胺去氫姜酮(DZN)進行前處理后，由膠原引起的血小板凝集現(xiàn)象皆受此類化合物與濃度相關性之抑制作用，如圖20、表(5)所示。普潘奈于250μM，姜酮于100μM，去氫姜酮于250μM，環(huán)氧去氫姜酮于100μM，異丙胺去氫姜酮于250μM都幾乎完全抑制血小板之凝集現(xiàn)象且延長lag phase。
急性毒性試驗依照Litchfield，J.L.等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.第96卷第99-113頁的方法，評估口服及腹腔注射之異丙胺去氫姜酮(DZN)、去氫姜酮(DZ)之致死劑量LD50如表(5)所示。
本發(fā)明之化合物于添加各種賦形劑，如硬脂酸鎂、玉米粉、淀粉、乳糖、羧酸甲基纖維素鈉、乙醇、甘油等可制成各種劑型。其中異丙胺去氫姜酮(DZBN)為一親水性而且不具刺激性之化合物，極適合于注射劑型、點眼劑或各種液態(tài)投藥劑型。一般點眼劑之投藥濃度為0.25%、0.5%每天二次，每次一滴。
實施例1以50克香莢蘭素(vanillin)慢慢加入30%之氫氧化鈉待完全溶解并呈堿性狀態(tài)，在加入氫氧化鈉時以冰塊包於反應瓶外以控制溫度不高于25℃，而后緩緩加入7倍摩爾量之丙酮，經(jīng)攪拌均勻反應48小時。取出反應液以鹽酸調(diào)整酸堿度pH值約為6.5，于4C下靜置過夜。將結晶減壓過濾再以甲醇反應再結晶可得黃色結晶純化之去氫姜酮(4[4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl]-3-buten-2-one，俗稱dehydrozingerone，簡稱DZ)產(chǎn)率為70%。
去氫姜酮(DZ)經(jīng)甲醇再結晶后為黃色結晶，熔點為125-126℃，氫核磁共振光譜(1H-NMR，CDCl3)δ7.46(d，1H，CH＝CH)，6.92-7.14(m，3H，Ar)，6.59(d，1H，Ar-CH)，6.25(s，1H，OH)，3.93(s，3H，OCH3)，2.37(s，3H，CH3)。
紅外線光譜(IR)，(KBr)ν(cm-1)在1650cm-1有羧基(carbonyl，C＝0)的吸收，在1595cm-1則有conjugated C＝C的吸收。
元素分析Anal(C11H12O3)C.H.
紫外線吸收(UV)λmaxnm(logε)241.5(4.12)，337(4.43)。
質(zhì)譜(FAB-MS)m/z193[M+H]+，顯示分子量為192。
實施例2取經(jīng)純化之去氫姜酮(DZ)20克，溶于適量的無水酒精，并加入等摩爾數(shù)之氫氧化鈉，于70C下回流30分鐘后，再加入5倍摩爾數(shù)之表氯化酸酐(epichlorohydrine)，或表溴化酸酐(epibromohydrine)，比照實施例1于相同條件下反應1小時。經(jīng)冷卻后過濾，再減壓濃縮可得微黃色沉淀物。以無水酒精反覆再結晶可得純化之環(huán)氧去氫姜酮(4[4′-(2，3-epoxypropoxy-3′-methoxy phenyl]-3-buten-2-one，簡稱DZE)產(chǎn)率為75%。
環(huán)氧去氫姜酮(DZE)經(jīng)無水酒精再結晶后為微黃色結晶，熔點為123-124℃。
氫核磁共振光譜(1H-NMR，CDCl3)δ7.42-7.50(d，1H，CH＝CH)，6.92-7.14(m，3H，Ar)，6.57-6.65(d，1H，Ar-CH)，4.02-4.37(m，2H，CH2OAr)3.92(s，3H，OCH3)，3.40-3.42(brs，1H，CHO)
2.75-2.95(m，2H，環(huán)氧上CH2)，2.38(s，3H，CH3)。
紅外線光譜(IR)，(KBr)ν(cm-1)在1650cm-1)有羧基(carbonyl，C＝0)的吸收。
質(zhì)譜(FAB-MS)m/z249[M+H]+，顯示分子量為248。
紫外線吸收(UV)λmaxnm(logε)239.5(4.16)，331(4.41)。
元素分析Anal(C14H16O4)C.H.
實施例3取經(jīng)純化之環(huán)氧去氫姜酮(DZE)10克，加入3倍摩爾數(shù)之異丙基胺(isopropylamine)于55C下回流反應1小時。經(jīng)減壓濃縮將沉淀物于4C下靜置過夜，加入乙醚后析出白色沉淀物過濾，以甲苯反覆再結晶，可得純化之異丙胺去氫姜酮(4-[4′-(2-hydroxy-3-isopropy-laminopropoxy)-3′-methoxyphenyl]-3-buten-2-one，簡稱DZN)產(chǎn)率為45%。
異丙胺去氫姜酮(DZN)經(jīng)苯再結晶后為微黃色結晶，熔點為109-110℃;
其氫核磁共振光譜(1H-NMR，CDCl3)δ7.42-7.50(d，1H，CH＝CH)，6.89-7.08(M，3H，Ar)，6.56-6.65(d，1H，Ar-CH)，4.07(m，3H，OCH2CHO)，3.89(s，3H，OCH3)，2.80-2.86(s，3H，CH2NHCH)，2.57(brs，2H，exchangeable OH ＆ NH).
2.37(s，3H，CH3)，1.08-1.11(d，6H，CHMe2).
紅外線光譜分析(IR)，(KBr)ν(cm-1)在3300cm-1有amine(N-H)的吸收，在1650cm-1有carbonyl(C＝0)的吸收。
質(zhì)譜(FAB-MS)m/z308[M+H]+，顯示分子量為307。
紫外線吸收為(UV)
λmaxnm (logε)330(4.39)。
元素分析Anal(C17H25NO4)C.H.N.
實施例4異丙胺姜酮(4-[4′-(2-hydroxy-3-(isopropyamino)propoxy)-3′-methoxyphenyle]-2-butanone，ZPN)于10毫升四丁胺中加入5克的姜酮及50毫升乙醇，在氮氣攪拌下加熱到50-55C反應4小時。經(jīng)減壓蒸發(fā)至干燥，以40毫升二氯次甲基(CH2Cl2)萃取，后濃縮此二氯次甲基層，再由甲醇結晶可得純化之異丙胺姜酮(IZ)，產(chǎn)率為90%。
異丙胺姜酮(IZ)再由甲醇結晶為白色結晶。
氫核磁共振光譜(1H-NMR，CDCl3)δ6.68-6.86(m，3H，Ar);4.07(m，3H，OCH2CH)，3.85(s，3H，OCH3)，2.74-2.88(m，7H，CH2CH2＆CH2NHCH)2.15(s，3H，CH3)，1.10-1.13(d，6H，CHMe2)。
質(zhì)譜(FAB-MS)m/z310[M+H]+，顯示分子量為309。
元素分析Anal(C17H27NO4)C.H.N.
實施例5四丁胺去氫姜酮(4-[4′-(2-hydroxy-3-tert-butylamino propoxy)-3′-methoxy phenyl]-3-buten-2-one，DZBN)取環(huán)氧去氫姜酮(DZE)100克，溶于無水甲醇，加入3倍摩爾數(shù)之四丁胺(tertbutylamine)，通以氮氣，于55C下回流反應2小時經(jīng)減壓濃縮抽干，加入少量二氯次甲基(dichloromethane)于4C下靜置過夜，減壓過濾取沉淀物，再以二氯次甲基結晶，可得純化之黃色四丁去氫姜酮(DZBN)結晶，產(chǎn)率75%，熔點為96-97℃。
氫核磁共振光譜(1H-NMR，CDCl3)δ7.52-7.60(d，1H，C＝CHCO);7.07-7.45(m，3H，Ar)，6.7-6.8(d，1H，ArCH)，4.98(br，1H，OH)，
3.9-4.05(m，ArOCH2CH)，3.8(s，3H，OCH3)，2.5-2.7(m，3H，CH2NCH)，2.3(s，3H，COCH3)，1.03(s，9H，CH3x3)。
約外線光譜分析(IR)，(kBr)ν(cm-1)3300，1690，1595，1510，1270，1150，810;
質(zhì)譜(FAB-MS)m/z322[M+H]+，顯示分子量為321。
元素分析Anal(C18H27NO4)C.H.N.
實施例6N-[4-0-(2-hydroxy-3(isopropylamine)propoxy)-3-methoxybenzyl]-2-propylene比照實施例1之方法，約取80ml表氯化酸酐(epichlorohydrine)加入38g之丁香酚(Eugenol)、及含有8g氫氧化鈉之含水乙醇溶液130ml后加熱到70℃并持續(xù)1.5小時，冷卻后再加入約50ml之異丙基胺(isopropylamine)，并在室溫下反應6天。所得反應物經(jīng)減壓干燥以乙酸乙酯的矽膠柱層分離法加以分離，產(chǎn)率為85%。
經(jīng)己烷再結晶后為白色結晶，溶點為63-64℃，氫核磁共振光譜(1H-NMR，CDCl3)δ1.06(d，6H，CH3X2)，1.98(br，1H，OH，exchangable)2.6-2.9(m，3H，CH2-N-CH)，3.35(d，2H，ArCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.9-4.1(m，3H，-CH-CH2-O)，5.03-5.14(m，2H，-C＝CH2)，5.85-6.1(m，1H，HC＝C)，6.7-6.9(m，2H，Ar)。
紅外線光譜分析(IR)，(kBr)ν(cm-1)3400，3300，1525，1475，1250，1040。
Anal(C16H25NO3)C.H.N實施例7眼藥處方1去氫姜酮 500mg氯化鈉(NaCl)0.9% 100C.C.
眼藥處方2四丁胺去氫姜酮 250mg氯化鈉(NaCl) 0.9% 100C.C.
表(4)乙型激性封抗劑 EC50(M)(－)Propranolol 1.1×10-8(±)DZBN 3.6×10-6(±)ZPN 1.1×10-5(±)DZN 1.3×10-5(±)Atenolol 3.5×10-5表5Compound Route LD (95% C.L.)a(mg/kg)propranolol p.o. 446.92(303.08-659.04)i.P288.79(200.13-416.72)DZN p.o >1000i .p >1000DZp.o >1000i.p >1000
權利要求
1.一種具有如下所示式(Ⅰ)結構之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1之取代基為C1-6烷基、氫、R3NR4、R5R6；取代基R2為R2為飽和或不飽和C1-6烷基之酮類、R7NHCOR8、或為CONHR9；而R3為C1-6二級醇基，R4為C1-8烷基，R5為C1-4烷基，R6為環(huán)氧乙烷基，R7為C1-6烷基，R8、R9代表為飽和或不飽和C1-12烷基；當取代基R1為氫時，R2不得為丁酮。
2.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1之取代基為C1-4烷基，R2為飽和或不飽和C1-4烷基之酮類。
3.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1為R3NR4，而R3為C1-4二級醇基，R4為C1-8烷基，R2為飽和或不飽和C1-4烷基之酮類。
4.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1為R5R6，而R5為C1-4烷基，R6為環(huán)氧乙烷基，R2為飽和或不飽和C1-4烷基之酮類。
5.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1為氫，R2為R7NHCOR8，R7為C1-6烷基，R8代表飽和或不飽和C1-12烷基，當R7為甲基時R8不得為直鏈辛烷基、1、1二甲基1-己烯。
6.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1之取代基為C1-4烷基，R2為R7NHCOR8而R7為C1-4烷基，R8代表飽和或不飽和C1-10烷基。
7.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1為R3NR4，而R3為C1-4二級醇基，R4為C1-8烷基，R2為R7NHCOR8而R7為C1-4烷基，R8代表飽和或不飽和C1-10烷基。
8.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1為R5R6，R5為C1-4烷基，R6為環(huán)氧乙烷基，R2為R7NHCOR8，而R7為C1-4烷基，R8代表飽和或不飽和C1-10烷基。
9.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1之取代基為C1-4，R2為CONHR9，而R9代表飽和或不飽和C1-12烷基。
10.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1為R3NR4，而R3為C1-4二級醇基，R4為C1-3烷基，R2為CONHR9，而R9代表飽和或不飽和C1-12烷基。
11.根據(jù)權利要求1所述之化合物，及其鹽類，其特征在于其中取代基R1為R5R6，R5為C1-4烷基，R6為環(huán)氧乙烷基，R2為CONHR9，而R9代表飽和或不飽和C1-12烷基。
12.一種制造如權利要求1所述之式(Ⅰ)化合物，及其鹽類之方法，其特征在于系由具有醚基結構的愈創(chuàng)木酚基丙醇胺(4-O-etherlinked quaiaoxypropranolamine)合成中間體再導入丙醇胺(propanolamine)基團。
13.根據(jù)權利要求12所述之制造方法，其特征在于系由香莢蘭素(vanillin)為原料。
14.根據(jù)權利要求12所述之制造方法，其特征在于系由去氫姜酮(dehydrozingerone，DZ)為原料。
15.根據(jù)權利要求12所述之制造方法，其特征在于系由姜酮(Zingerone)與胺反應。
16.根據(jù)權利要求12所述之制造方法，其特征在于其中式(Ⅰ)化合物之取代基R1之取代基為C1-6烷基、R3NR4、氫、R5R6;取代基R2為飽和或不飽和C1-6烷基之酮類、或R7NHCOR8、或為CONHR9;而R3為C1-6二級醇基，R4為C1-8烷基，R5為C1-4烷基，R6為環(huán)氧乙烷基，R7為C1-6烷基，R8、R9代表為飽和或不飽和C1-12烷基;當取代基R1為氫時，R2不得為丁酮。
17.根據(jù)權利要求12所述之制造方法，其特征在于合成之式(Ⅰ)化合物，系包括如權利要求2～11所述之式(Ⅰ)化合物。
18.一種腎上腺素激性乙型阻斷劑藥學組合物，其特征在于系包括如權利要求1所述之式(Ⅰ)化合物，及其鹽類為主成分，以及必備之賦形劑。
19.根據(jù)權利要求18所述之藥學組合物，其特征在于系包括如權利要求2～11所述之式(Ⅰ)化合物，及其鹽類為主成分，以及必備之賦形劑。
20.一種制造心律不整藥學組合物方法，其特征在于系將權利要求1所述之式(Ⅰ)化合物，及其鹽類作為主成份添加各種賦形劑。
21.根據(jù)權利要求20所述之制造藥學組合物方法，其特征在于系將權利要求2～11所述之式(Ⅰ)化合物，及其鹽類為主成分，添加各種賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明是關于具有腎上腺素β-受體阻斷作用的愈創(chuàng)木酚結構的化合物及衍生物的合成和應用。將中藥中一些含有芳香環(huán)骨架香辛類成分的化合物，及其去氫衍生物利用反應導入丙醇胺基團，合成愈創(chuàng)木酚基丙醇胺衍生物，所合成的化合物具有β腎上腺素阻斷活性，減低其毒性，提高了水溶性?？稍谂R床上廣泛使用于高血壓、心絞痛、心室上心律不整等心血管疾病及甲狀腺毒癥、心肌梗塞等癥狀。
文檔編號C07C49/248GK1093079SQ9310391
公開日1994年10月5日 申請日期1993年3月30日 優(yōu)先權日1993年3月30日
發(fā)明者陳英俊 申請人:陳英俊