專利名稱：萘酚喹鹽類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備具有抗瘧作用的萘酚奎鹽類的方法。
瘧疾是人類常發(fā)的一種傳染病，目前全世界有2億左右瘧原蟲攜帶者，且每年有1億左右瘧病患者。瘧病的治療主要靠藥物治療，人們已開發(fā)出許多抗瘧藥物，如磷酸喹哌，氨酚喹，本芴醇，甲氟喹，磷酸氯喹，蒿甲醚，青蒿素，鹽酸奎寧等，但隨著這些抗瘧藥的頻繁使用，瘧原蟲已對這些藥物普遍產(chǎn)生了耐藥性。因此，尋找一種既無耐藥性又有良好抗瘧作用的瘧疾防治藥物是十分迫切的。
本發(fā)明者曾于1982年發(fā)現(xiàn)下式的鹽酸萘酚喹具有抗瘧作用，
但其合成產(chǎn)率很低(參見《藥學(xué)學(xué)報》1777，1982)，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是尋找適于工業(yè)化生產(chǎn)萘酚喹鹽類的方法。
本發(fā)明者經(jīng)過廣泛深入的研究，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)適于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)萘酚喹鹽類的方法，本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)得以完成。
本發(fā)明的主題涉及制備通式(Ⅰ)萘酚喹鹽類的方法
其中，Ar＝
，X為鹵素，優(yōu)選氯和溴，R為-CH2-CH2-或-CH＝CH-R1為直鏈或支鏈的C2-5烷基，A為有機(jī)酸或無機(jī)酸，n為0，0.5，1，1.5，2.0，2.5，和3。
該方法包括下面步驟(ⅰ)將α-萘酚在堿存在下，于70-100℃，用已知方法還原，得式
，α-5，6，7，8(5，8)-四(二)氫萘酚，(ⅱ)將(ⅰ)中所得
化合物用Cl-N＝N-
-SO3Na和Na2S2O3處理，然后加入鹽酸，得式(Ⅱ)化合物，其中R如上定義
(Ⅱ)(ⅲ)將式(Ⅱ)化合物與式Ar-Cl化合物反應(yīng)，其中Ar如上定義，然后用稀堿處理，得式(Ⅲ)化合物，其中Ar，R如上定義，
(Ⅲ)(ⅳ)將式(Ⅲ)化合物用甲醛和H2N-R1處理，其中R1如上定義，然后加入有機(jī)或無機(jī)酸，得式(Ⅰ)化合物，式(ⅰ′)將式Ⅱ化合物或其游離堿(其中R如上定義)用醋酸酐處理，得式(Ⅳ)化合物，其中R如上定義，
(Ⅳ)(ⅱ′)將式(Ⅳ)化合物與甲醛和H2N-R1反應(yīng)(R1如上定義)，然后在無水乙醇中，通入氯化氫，氯化氫濃度25%～30%，或用無水乙醇濃鹽酸處理，得式Ⅴ化合物
(Ⅴ)其中R和R1如上定義，(?！?將式(Ⅴ)化合物與式Ar-Cl化合物(其中Ar如上定義)反應(yīng)，得式(Ⅵ)化合物
其中Ar、R和R1如上定義，(Ⅳ′)將式(Ⅵ)化合物用稀堿處理，然后與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，得式(Ⅰ)化合物。
更具體講，本發(fā)明式(Ⅰ)化合物可通過下面的反應(yīng)路線1或2制備
反應(yīng)路線1的描述步驟1步驟1是將α-萘酚還原為α-5，6，7，8(5，8)-四(二)氫-1-萘酚，該還原方法可見US 2457181949，J.Org Chem 14，366，1949和Org Synth Ⅳ，882，在本發(fā)明步驟1中，發(fā)明人采用了薄層層析控制反應(yīng)進(jìn)程，從而大大提高了α-5，6，7，8(5，8)-四(二)氫萘酚純度。
步驟2將步驟1得到的產(chǎn)物α-5，6，7，8(5，8)-四(二)氫萘酚溶于稀NaOH溶液中，然后在0℃左右用ClN＝N-
-SO3Na(由對氨基苯磺酸鈉和亞硝酸鈉制得)處理0.5-1小時，然后將反應(yīng)溫度升至40-70℃，伴隨攪拌加入Na2S2O3，析出固體，過濾，往固體中加入適量鹽酸，得式(Ⅱ)4-氨基-5，6，7，8(5，8)-四(二)氫萘酚鹽酸鹽。
步驟3將式(Ⅱ)化合物的稀低級烷基醇溶液與式Ar-Cl(Ar如上定義)按1∶1-2重量比加熱攪拌進(jìn)行反應(yīng)4-15小時，反應(yīng)完成后得到的固體用稀堿(堿選自氨水、堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽或其氫氧化物)進(jìn)行堿化，得式(Ⅲ)4-雜芳氨基-5，6，7，8(5，8)-四(二)氫-1-萘酚。
步驟4將式(Ⅲ)化合物與甲醛和式H2N-R1胺按1∶1-4∶1-2摩爾在95%乙醇中加熱攪拌回流6-20小時，將反應(yīng)液過濾，濾液冷卻，濾集固體，將固體置于稀低級烷基醇中，然后與無機(jī)或有機(jī)酸攪拌回流2-6小時，得式(Ⅰ)化合物。
反應(yīng)路線2的描述步驟1在冰水浴中，伴隨攪拌往式(Ⅱ)化合物或其游離堿中加入醋酸酐，溫度保持在0-5℃，攪拌1-3小時，得式(Ⅳ)化合物。
步驟2將式(Ⅳ)化合物與甲醛和H2N-R1(R1如上定義)，按1∶1-4∶1-2摩爾比加熱回流10-15小時，冷卻，濾集固體，然后將固體與無水低級烷基醇的鹽酸溶液回流攪拌10-15小時，得式(Ⅴ)化合物。
步驟3將式(Ⅴ)化合物和式Ar-Cl化合物按1∶1-2重量比在無水低級烷基醇中加熱回流10-15小時，得式(Ⅵ)化合物。
步驟4將式(Ⅵ)化合物用稀堿堿化，然后在稀低級烷基醇中與無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，得到式(2)化合物。
注反應(yīng)路線1和2中所用的低級烷基醇為C1-3烷基醇，所用的堿選自氨水、堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫氧化物。
下面的實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但其不意味著對本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1由反應(yīng)路線1制備磷酸萘酚喹。
(1)α-5，6，7，8-四氫萘酚的制備。
取400毫升7.8%氫氧化鈉溶液置于三口燒瓶中，攪拌加熱至70℃，加入α-萘酚10克，繼續(xù)加熱至90℃。保持90-95℃，加入鋁鎳合金，用薄層層析控制反應(yīng)過程，反應(yīng)約需50克鋁鎳合金。過濾，用鹽酸酸化，析出灰白色固體。濾集固體物，烘干，得α-5，6，7，8-四氫萘酚7.5克。產(chǎn)率77%，mp67-69℃。
(2)4-氨基5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽的制備。
取對氨基苯磺酸鈉13.2克、水50毫升，置于燒杯中加熱溶解。用冰水冷卻至有對氨基苯磺酸鈉結(jié)晶析出，加入亞硝酸鈉5.1克溶于14毫升水的溶液中，外用冰鹽冷卻，使溫度降至0℃左右，保持此溫度，攪拌并滴入鹽酸22.5毫升，滴完后，反應(yīng)溶液變?yōu)槿榘咨?。保?℃左右，攪拌40分鐘備用。
取α-5，6，7，8-四氫萘酚10克、稀氫氧化鈉溶液85毫升，置于燒瓶中，攪拌使溶解。用冰鹽冷卻，將溫度降至0℃，保持此溫度，攪拌加入以上制備的重氮鹽溶液，于0℃左右攪拌30分鐘，然后加熱，當(dāng)溫度升高至50℃時，在50-70℃間繼續(xù)攪拌，加入連二亞硫酸鈉32.2克。溶液顏色很快消失，同時析出土黃色沉淀。繼續(xù)攪拌30分鐘，停止加熱，冷卻反應(yīng)物，濾集固體，用稀連二亞硫酸鈉溶液洗滌固體，將固體做成鹽酸鹽，烘干，得4-氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽9.8克，產(chǎn)率72%，mp.273-275℃(分解)。
(3)4-(7-氯-4-喹啉氨基)5，6，7，8-四氫-1-萘酚的制備。
取4-氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽10克，稀乙醇150毫升，4，7-二氯喹啉12.5克，置于三口燒瓶中，攪拌加熱，固體很快溶解，約30分鐘析出黃色固體，攪拌加熱3-10小時，濾集析出的固體，用稀乙醇洗滌固體，然后將固體懸浮于稀氨水中，進(jìn)行堿化，濾集固體，水洗，烘干，得4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氫-1-萘酚13.3克，產(chǎn)率81%，mp.270-9℃(分解)。
(4)磷酸萘酚喹的制備。
取4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氫-1-萘酚12.5克，乙醇150毫升、36%甲醛7.1毫升、特丁胺6毫升置于三口燒瓶中，攪拌回流，反應(yīng)10-20小時后過濾，將濾液冷卻10-30小時，然后，伴隨攪拌加入85%磷酸6毫升，攪拌回流2-6小時，過濾，將濾液冷卻10-30小時，濾集析出的固體，用稀乙醇洗滌固體，得磷酸萘酚喹12.5克，產(chǎn)率82%，mp.266-272℃(分解)。
實(shí)施例2由反應(yīng)路線2制備磷酸萘酚喹，其中
或其游離堿
的制備見上述反應(yīng)路線1。
1.4-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚的制備。
取剛制備的濕的4-氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽或其游離堿20克，加入250毫升冰水，保持溫度1℃左右，攪拌滴加醋酸酐40克，約30分鐘滴完，保持0-15℃，攪拌1-3小時，濾集析出的固體，用冷水洗滌，用水結(jié)晶，得產(chǎn)品18克，mp.186℃，產(chǎn)率64%。
2.4-乙酰氨基-2-特丁胺甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽的制備。
取4-乙酰氨基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚15.2克，36%甲醛15毫升、特丁胺11.5毫升，加熱回流10-15小時，冷卻，濾集析出的固體，用乙醇洗滌，烘干，得15克4-乙酰氨基-2-特丁胺甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚，熔點(diǎn)192-194℃，產(chǎn)率71%。將所得4-乙酰氨基-2-特丁胺甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚、氯化氫無水乙醇溶液(20-30%)300毫升一起加熱回流攪拌10-15小時，得15克4-乙酰氨基-2-特丁胺甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽，熔點(diǎn)260℃分解，產(chǎn)率90%。
3.4-(7-氯-4-喹啉氨基)-2-特丁氨甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽的制備將4-乙酰氨基-2-特丁胺甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽10克、4，7-二氯喹啉10克及無水乙醇100毫升加熱攪拌回流10-20小時，得13克4-(7-氯-4-喹啉氨基-2-特丁氨甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽。
熔點(diǎn)270°以上分解，產(chǎn)率86%。
4.磷酸萘酚喹的制備。
將10克所得4-(7-氯-4-喹啉氨基)-2-特丁氨甲基-5，6，7，8-四氫-1-萘酚鹽酸鹽用稀氨水100毫升堿化，得固體6.78克柱10克所得固體和稀乙醇400毫升中加入磷酸4-10毫升，加熱回流1-3小時，過濾，冷卻，得12.23克磷酸萘酚喹，熔點(diǎn)266-70℃(分解)，產(chǎn)率80%。


圖1-萘酚喹1H-NMR譜圖2-磷酸萘酸喹的質(zhì)譜圖3-萘酚喹紅外光譜圖4-磷酸萘酸喹紅外光譜
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ萘酚喹鹽類的方法
其中Ar為
，X為鹵素，優(yōu)選氯，溴，R為-CH2-CH2-或-CH=CH-，R1為直鏈或支鏈的C2-5烷基，A為無機(jī)或有機(jī)酸，n為0，0.5，1，1.5，2.0，2.5，3.0，該方法包括(i)將α-萘酚用已知方法還原，得下式化合物，其中R如上
定義，(ii)將(i)中得到的下式化合物，其中R如上定義，用
Cl-N=N
-SO3Na及Na2S2O3處理，然后加入鹽酸，得式Ⅱ化合物，
(Ⅱ)其中R如上定義，(iii)將式(Ⅱ)化合物與式Ar-Cl反應(yīng)，其中Ar如上定義，然后用稀堿處理，得式(Ⅲ)化合物，
(Ⅲ)其中Ar，R如上定義，(iv)將式(Ⅲ)化合物與甲醛和H2NR1，其中R1如上定義，進(jìn)行反應(yīng)，然后加入無機(jī)或有機(jī)酸，得式(Ⅰ)化合物，或(i′)將式(Ⅱ)或其游離堿化合物，其中R如上定義，用醋酸酐處理，得式(Ⅳ)化合物，
其中R如上定義，(ii′)將式(Ⅳ)化合物與甲醛和H2NR1，其中R1如上定義，進(jìn)行反應(yīng)，然后用HCl處理得式(Ⅴ)化合物
(Ⅴ)其中R和R1如上定義，(iii′)將式(Ⅴ)化合物與式Ar-Cl化合物，其中Ar如上定義，進(jìn)行反應(yīng)，得式(Ⅵ)化合物
其中，Ar，R，R1如上定義，(iv′)將式(Ⅵ)化合物用稀堿處理，然后與A反應(yīng)，得式(Ⅰ)化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中Ar為
R為-CH2-CH2-，R1，A和n如上定義。
3.權(quán)利要求1的方法，其中Ar為
R為-CH＝CH-R1，A和n如上定義。
4.權(quán)利要求1的方法，其中Ar為
R為-CH2-CH2-，R1，A和n如上定義。
5.權(quán)利要求1的方法，其中Ar為
R為-CH＝CH-，R1，A和n如上定義。
6.權(quán)利要求1的方法，其中在(ⅲ)中，式(Ⅱ)化合物與式Ar-Cl化合物的重量比為1∶1-2。
7.權(quán)利要求1的方法，其中在(ⅳ)中，式(Ⅲ)化合物與甲醛，H2N-R1化合物的摩爾比為1∶1-4∶1-2。
8.權(quán)利要求1的方法，其中在(ⅱ′)中，式(Ⅳ)化合物與甲醛，H2N-R1的摩爾比為1∶1-4∶1-2。
9.權(quán)利要求1的方法，其中在(ⅲ′)中，式(Ⅴ)化合物與式Ar-Cl化合物的重量比為1∶1-2。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所用堿選自氨水，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，堿金屬氫氧化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I萘酚喹鹽類的制備方法，式I中各取代基意義及本方法詳細(xì)描述見說明書。
文檔編號C07D215/44GK1093356SQ9310388
公開日1994年10月12日 申請日期1993年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月6日
發(fā)明者李福林, 李玉蘭, 何閨華, 郝桂英, 王麗華 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所