專利名稱：N-磷酰甲基-甘氨酸的新穎合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-磷酰甲基-甘氨酸的合成方法。更詳細的說，本發(fā)明涉及一種在烷基醇中將三聚甲醛(paraformaldehyde，以下簡稱PFA)與NH3反應合成亞胺基二甲醇，再于叔胺的存在下將該亞胺基二甲醇與三烷基亞磷酸酯(Trialkyl phosphite，下簡稱TAP)反應后，再與一氯醋酸(以下簡稱MCA)反應，繼之經(jīng)強無機酸使上述反應生成的N-羥甲基N-磷酰甲基-甘氨酸的二烷酯進行脫羥甲基及脫烷基，以制取N-磷酰甲基-甘氨酸的新穎方法。
N-磷酰甲基-甘氨酸系現(xiàn)今當作除草劑被廣泛應用的一種廣譜除草化合物。
以往此種除草化合物的合成方法有諸如由亞胺基醋酸及甲醛與H3PO3合成N-磷酰氨甲基亞胺基二醋酸后，將其氧化成為N-磷酰甲基-甘氨酸的方法，或以甘氨酸為起始原料，在烷基醇中及叔胺存在下，將其與二烷基亞磷酸酯反應后，利用強無機酸處理方法;以及最近以三烷基(或芳基)亞磷酸酯取代上述二烷基(或芳基)亞磷酸酯的方法等，為人們所公知。
本發(fā)明的目的是提供一種不同于上述已知方法的、以較少的制備流程、較簡便且較低成本制造N-磷酰甲基-甘氨酸的新穎方法。
本發(fā)明方法的要點在于，將叔堿(Tertiary base)存在于烷基醇中，使亞胺基二甲醇與三烷基(或芳基)亞磷酸酯低溫反應，合成N-羥甲基N-磷酰甲胺的二烷基(或芳基)酯后，在40-50℃，最好40-50℃下添加MCA，則此MCA立即與已存在的叔堿反應而生成醋酸叔銨氯(acetic acid tertiary ammonium chloride)，將MCA的Cl活化，使它易與
之H起取代反應，因而在低溫，反應亦可順利進行而生成N-羥甲基N-磷酰甲基甘氨酸的二烷(或芳基)酯，隨后以強酸實行脫羥甲基及脫烷(或芳)基而生成目的產(chǎn)物N-磷酰甲基-甘氨酸。
更詳細地說，亞胺基甲醇的合成系將PFA懸浮于烷基醇中，然后通上NH3氣體，則可以獲得透明液體，NH3∶PFA的比率以1∶2摩爾為適宜，在此比率范圍之外時收率即降低。此生成過程可藉高速液相層析法(HPLC)追蹤確認。滴加期間保持于上述溫度。溫度10℃以上時，雖亦能獲得目的物，但隨著溫度之上升發(fā)生副反應，引起目的物的收率低降。沸點附近的收率為10℃以下收率的約一半，故無經(jīng)濟價值可言。此等反應可藉HPLC追蹤。
上述反應機理可由下式所示
(R烷基或芳基;R3N叔胺)在此使用的TAP為意指具有C1-C3的烷基或芳基，叔胺為式R3N表示的一種難溶于水、低沸點且回收容易的叔胺。
替代TAP而使用二烷基亞磷酸氫(DAP)的場合，反應需在50℃以上，而且無法獲得高收率。本發(fā)明方法的
與MCA的取代反應以40-50℃為適宜，此溫度以下時，反應雖然會進行，但極為緩慢，故經(jīng)濟性低。
溫度50℃以上時，MCA之Cl會與和亞磷酸形成酯的烷基(或芳基)起取代反應，在60℃以上時會更活潑，但40-45℃時MCA之Cl會選擇性地的和
基反應而和烷基(或芳基)則不起反應。此反應可藉HPLC追蹤控制。
TAP與與亞胺基二甲醇之反應，按常識因TAP有三個烷基，故應不具有反應性，但本發(fā)明人研究其反應機理之結(jié)果，按照Carl-Fisher法測定亞胺基二甲醇的烷基溶液結(jié)果發(fā)現(xiàn)有水份，且其量恰與亞胺基二甲醇脫水之量幾乎同當量。再者，TAP在10℃以下雖亦會因水起分解而只脫離1分子的烷基(或芳基)變成二烷基(或芳基)亞磷酸氫，但此時會瞬間發(fā)生約18.6kcal/mole的熱量，同時此瞬間熱促進二烷基(芳基)亞磷酸氫與胺基二甲醇的酯化反應。此時，推想可能叔胺與二烷基(或芳基)亞磷酸氫之1分子的酸暫時結(jié)合形成路易士酸-堿，因而促進反應。反應為單單與亞胺基二甲醇中的一甲醇(monomethanol)反應而成目的物，而不與第2個一CH2OH反應。然后奇妙之事在于使用一胺基甲醇(monoaminomethanol)的場合，不進行上述目的的反應。
以上之反應，在低溫順利進行，高溫則會生成不需要的副產(chǎn)物。又，從試驗結(jié)果獲知，在此反應時，若叔胺不存在時，反應性極差。
接下去的步驟為添加MCA，使其與上述反應生成之N-羥甲基N-磷酰甲基-甘氨酸反應。此時，將溫度保持約30℃而添加MCA時，MCA首先與第三胺反應成為醋酸叔銨氯，使Cl活化。此時，如果保持40-50℃，最好40-45℃時，被活性化之Cl即與
反應而與其H起取代反應，但不與酯的烷基(或與芳基)反應。然而溫度50℃以上時，會起取代反應，60℃以上時逐漸變?yōu)榛顫?。換言之，40-50℃，尤其40-45℃時僅有與
的H反應會選擇地進行而生成希望之目的物。上述發(fā)現(xiàn)是完成本發(fā)明方法之關(guān)鍵點。
由此反應生成的HCl雖會叔胺吸收而變成叔胺氯化氫(tertiary amine hydrochloride)，但此結(jié)合之氯化氫為可游離，具有隨時放出HCl的性質(zhì)。此HCl將使上述生成物的N-羥甲基N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯脫羥甲基而生成N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯。
此反應如下所示(3)ClCH2COOH+R3N→Cl·R3N·CH2COOH
上述步驟(6)之反應生成的N-磷酰甲基甘氨酸之二烷基(或二芳基)酯，借助于強鹽酸，最好借助于HCl進行脫烷基(或芳基)即可生成最終目的物之N-磷酰甲基-甘氨酸。
本發(fā)明方法所用之溶劑為具有C1-C4烷基的烷基醇中選出的一種溶劑，即甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇均適用。
因烷基醇對本發(fā)明方法所使用的各原料呈惰性，可在反應中將反應物適當?shù)乇３秩芙鉅顟B(tài)使反應順利進行，以及可購用價格比較低廉，且沸點在容易回收范圍內(nèi)的烷基醇。此等烷基醇雖可混合使用，但最好單獨使用，因藉蒸餾回收供再使用時，可使操作簡單化。
烷基醇之使用比率，在初階段亞胺基二甲醇生成時，系使用原料的總重量之2倍以上，最好2.0-3.0倍，而在醋酸叔銨氯生成時，則以MCA重量之2倍以上，最好2.0-3.0倍。在此范圍內(nèi)使用時，反應進行順利且設備能以較經(jīng)濟范圍內(nèi)設置。
本發(fā)明方法適用的反應溫度，在亞胺基二甲醇之生成時為40℃以下，20-40℃更佳，若40℃以上則易生成不需要的副產(chǎn)物。若溫度低于20℃，則生成為一胺基甲醇，反應即趨停止，轉(zhuǎn)化至亞胺基二甲醇需費相當長的時間。
反應生成的亞胺基二甲醇，放置時間長則會起變化，故盡早在短時間內(nèi)使用于以下的反應。
亞胺基二甲醇與三烷基(或芳基)亞磷酸酯的反應溫度為40℃以下，最好10℃-10℃。40℃以上時發(fā)生二甲醇脫水結(jié)合的可能性大。10℃以下時，三烷基(或芳基)亞磷酸酯與亞胺基二甲醇令發(fā)生單一甲醇基的結(jié)合，因而可以高收率獲得目的物。
在-10℃以下雖亦能起反應，但與收率無關(guān)，只是需額外使用冷卻能量，故無經(jīng)濟性。
將上述之反應物與醋酸叔銨氯在40-50℃，最好在40-50℃下攪拌，即可依上述的(4)、(5)、(6)之反應生成N-磷酰甲基-甘氨酸之二烷基(或芳基)酯。
醋酸叔銨氯在添加MCA的場合，因反應液中已存在的叔堿與MCA反應而生成，故不必另添加叔堿。在40-50℃，尤其40-45℃之間，以酯之狀態(tài)結(jié)合的烷基(或芳基)不與MCA的Cl起取代反應，但在50℃以上時稍有反應，60℃以上反應略趨活潑，70℃以上時則反應活潑。另由試驗確認，亞胺基二甲醇與三烷基(或芳基)亞磷酸酯反應生成之N-羥甲基N-磷酰甲胺之二烷基(或芳基)酯之
與醋酸叔銨氯的被活化的Cl的反應，在40-50℃可順利進行。此時，同時生成之叔胺氯化氫之HCl將切斷結(jié)合于-N-之羥甲基產(chǎn)生HCHO而生成N-磷酰甲基甘氨酸二烷基(或芳基)酯。此反應以40-50℃為宜，40℃以下雖亦進行但較遲緩。
本發(fā)明方法使用之叔堿，應具有反應后易于回收的條件。為此需難溶于水而最于后可藉添加苛性堿分離回收，價廉，沸點較低而易通過蒸餾再精制。能滿足此條件者為選自具C2-C3烷基的叔胺諸如三正丙胺、三乙胺等叔堿中的一種，它們可藉添加苛性鈉或苛性鉀等苛性堿自分離目的物N-磷酰甲基-甘氨酸的結(jié)晶后的濾液中輕易分離出來。
除上述之具C2-C3烷基的叔堿外，其它C1、C4等三烷基胺亦可使用，但因為它們均為水溶性或氣體狀，故回收困難，不具實用價值。
本發(fā)明方法的各制備過程的控制是按下述條件之高速液相層析法(HPLC)實行追蹤控制。
(1)HPLCSHIMADZU制(2)塔(column)ZORBAX，SAX(強陰離子交換樹脂)4.6mmφI.D.×15cm(3)移動相溶于4/96CH3OH/H2O之0.01KH2PO4(4)pH以85%H2PO4調(diào)整至2.10(5)檢測器UV，波長210μμ(6)流速1.0cc/min。
純度分析采用紫外分析(UV)法及高速液相層析(HPLC)法。
以下將通過具體實施例詳細說明本發(fā)明以使本發(fā)明的優(yōu)點更為明顯。
實施例1將純度92%的三聚甲醛(PFA)32.2克(1.0摩爾)懸浮于70毫升之甲醇中，在30-35℃下一邊攪拌一邊通入NH38.5克，待全體溶解呈大致透明狀時，將溫度降至0℃并在攪拌下徐徐滴加純度98.5%之三甲基亞磷酸酯(TMP)63克(0.5摩爾)。在滴加期間保持0-2℃。冷卻系利用冰-鹽浴實施，TMP滴加完了后將冰-鹽浴改為水浴。
另將MCA48克(純度98.5%，0.5摩爾)溶解于70毫升的甲醇中，經(jīng)由分液漏斗滴加。約1小時滴加完畢，其間保持于40-45℃。最高不超過50℃。MCA滴加后在40-45下繼續(xù)攪拌，直至HPLC檢查顯示MCA之波峰(peak)消失止。
然后添加濃鹽酸210毫升(純度33%，約3摩爾)攪拌30分后升溫回收甲醇后再升溫至110℃，并保持約1-2小時使甲基完全脫除。去甲基反應的終點可憑藉CH3Cl氣體停止發(fā)生予以確認，亦可憑藉HPLC進一步確認。
隨后再將溫度提升至116-118℃使微量之甲基完全脫除，同時盡量餾出HCl。對蒸餾殘渣加入水后再以氫氧化鈉溶液中和，得到目的物N-磷酰甲基-甘氨酸，為白色結(jié)晶沉淀。
收量69克;純度96.2%(按UV)，95.8%(按HPLC)收率78.22%(按HPLC);熔點226.5-229.0(伴隨分解)另外，對分離結(jié)晶后的濾液添加氫氧化鈉，將pH調(diào)整為10.0，則三乙胺分離在上層，將其回收，得到重量為45克(損失13，5%)。
實施例2除以同量的乙醇替代甲醇及使用73克(0.51摩爾)的三正丙胺替代52克(0.514摩爾)的三乙胺，使用83.5克(純度99%，0.5摩爾)的三乙基亞磷酸酯替代63克的TMP之外，其余均按實施例1的方法進行試驗，結(jié)果如下所示。
收量68克;純度96.6%(按UV)，95.3%(按HPLC)收率76.66%(按HPLC);熔點226.0-228.5℃實施例3除以正丙醇替代甲醇，使用52克(0.51摩爾)的三乙胺，及使用112克(純度99%，0.5摩爾)的三正丁基亞磷酸酯替代63克(0.5摩爾)的TMP之外，其余均按實施例1之方法進行試驗，結(jié)果如下所示。但，由HCl脫烷基生成的正丁基氯系用真空蒸餾除去。
收量68.2克;純度96.2%(按UV)，95.3%(按HPLC)收率76.9%(按HPLC);熔點226.5-229.0對分離結(jié)晶后的濾液添加氫氧化鉀，將pH調(diào)整為10.0，則三乙胺分離成上層，將其回收獲得46.5克(損失約10.7%)。
實施例4除以正丁醇替代甲醇，使用73克(0.53摩爾)的三正丙胺替代三乙胺，使用156.5克(純度99%，0.5摩爾)的三苯基亞磷酸酯替代TMP之外，其余均按實施例1之方法實施。由HCl脫苯基生成之氯苯系藉真空蒸餾除去。結(jié)果如下所示。
收量69克;純度96.5%(按UV)，95.7%(按HPLC)收率78.1%;熔點226.8-229.0℃對過濾結(jié)晶后的濾液添加苛性鉀，將pH調(diào)整為10.0則三正丙胺分離成上層，將其回收獲得67.5克。損失量5.5克(損失7.5%)。
實施例5-10反復實行實施例1，唯滴加TMP于各不同溫度之亞胺基二甲醇之烷基醇溶液中，結(jié)果如下表所示。在表中以實施例1作為參考比較。
實施例TMP滴下溫度收量克純度分析值收率(％)(%)M.P.(℃)UV(%)HPLC(%)1+1°±1℃69.096.295.878.22226.5°-229°5-10°±1℃69.196.095.778.25226°-229°6-5°±1℃69.096.395.878.22226.6°-229°7+5°±1℃67.595.995.475.75226.5°-228.5°8+10°±1℃65.195.995.474.49226°-228.5°9+20°±1℃63.295.495.171.12225.8°-228.5°10+40°±1℃61.195.495.068.69225.8°-228.5°
在上述之實施例中，選出實施例1所合成的N-磷酰甲基-甘氨酸，將其再結(jié)晶使成為純度99.5%(按HPLC)作為樣品進行核磁共振(NMR)測定，其1H-NMR及13C-NMR結(jié)果如下所示(A)1H-NMR調(diào)成1%D2O溶液測定1H-NMR，積算次數(shù)1000次
δ(ppm) 積算比1.7 (不純物 )3.1 OOC=CH213.253.93 CH2-P 14.13 HOD之側(cè)峰4.6(δ值基準) HOD5.6 HOD之側(cè)峰以上HOD之側(cè)峰(side peak)系向Y軸方向擴大10倍測定者。
(B)13C-NMR于N-磷酰甲基-甘氨酸0.3克中添加異丙胺0.1克及D2O0.8克，攪拌溶解后測定δ(ppm)23.2(δ基準) (CH3)2C-N(異丙胺045.8OOC-C-46.8
51.5OOC-C-53.8 CH2-P174.2 OOC-
權(quán)利要求
1.一種N-磷酰甲基-甘氨酸的合成方法，其特征在于在具有C1-C4烷基的一種烷基醇中，將NH3與三聚甲醛反應生成亞胺基二甲醇后，在叔堿的存在下以及在烷基醇的沸點以下，最好在低于50℃的溫度下，其與三烷基(或芳基)亞磷酸酯反應，隨后再與溶解于具有C1-C4烷基之一種烷基醇中的一氯醋酸，在低于50℃溫度下攪拌反應后，用無機酸處理、加熱脫除烷基(或脫芳基)后，再以苛性堿處理，以獲得白色結(jié)晶的N-磷酰甲基-甘氨酸。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于其中所述的具有C1-C4烷基的烷基醇系選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇;所述的三烷基(或芳基)亞磷酸酯中的烷基為C1-C4烷基，芳基為苯基;而所述的叔堿為具有C2-C3烷基之三烷基胺，優(yōu)選地選自三乙胺或三正丙胺。
全文摘要
本發(fā)明提供一種N-磷酰甲基-甘氨酸的新穎合成方法，其特征包括在具有C
文檔編號C07F9/38GK1087343SQ92112870
公開日1994年6月1日 申請日期1992年11月21日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月21日
發(fā)明者陳明峰 申請人:陳明峰