專利名稱：：頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物或含甘氨酸鈉的專用溶媒組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及頭孢匹胺(Cefpiramide)即7-[2-[(4-羥基_6-甲基吡啶-3-羰基)_氨基]_2-(4-羥基苯基)-乙酰氨基]_3-(l-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與甘氨酸鈉的組合物或含甘氨酸鈉的專用于注射用頭孢匹胺的溶媒組合。
背景技術(shù)：
：本品系半合成的第三代頭孢菌素類抗生素。該藥1985年在日本上市后已廣泛應(yīng)用于臨床治療細(xì)菌感染，取得良好療效，不良反應(yīng)少見而輕微。本品的特點(diǎn)為具有廣泛的抗菌譜和殺菌力，對革蘭陽性菌、陰性菌及厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活力，對13內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定。臨床主要用于葡萄球菌屬、消化球菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬、流感桿菌、鏈球菌屬等敏感菌感染引起的敗血癥、咽喉炎、扁桃體炎、急慢性支氣管炎、肺炎、肺化膿性疾病、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、腦膜炎、膽囊炎、膽道炎、子宮內(nèi)感染等婦科感染。以鈉鹽的形式通過靜脈注射或靜脈滴注給藥。現(xiàn)在上市的頭孢匹胺產(chǎn)品大多是頭孢匹胺與碳酸鈉的組合物。這種組合物普遍存在溶解困難的問題，溶解時均有粘壁、粘底、結(jié)塊等現(xiàn)象，溶解慢，溶解時間長，操作困難；而且臨床用藥的時候，注射部位會發(fā)生疼痛，或引起血管、肌肉剌激性癥狀和血栓靜脈炎，如沿靜脈走向出現(xiàn)條索狀紅線，局部組織紅、腫、灼熱、疼痛，有時伴有畏寒、發(fā)熱等全身癥狀。故此，給臨床用藥帶來很大的不便，使得它的推廣應(yīng)用受到了一定的限制，現(xiàn)已引起了生產(chǎn)廠家和醫(yī)護(hù)人員的高度重視。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物，或含甘氨酸鈉的專用溶媒組合，本發(fā)明的頭孢匹胺易溶解，注射時安全，能提供人體必須的甘氨酸，提高患者的抵抗力，操作簡便。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物，所述組合物由頭孢匹胺和甘氨酸鈉組成，所述頭孢匹胺和甘氨酸鈉的重量比是1:0.1520.210。以上所述頭孢匹胺與甘氨酸鈉的重量比是1:0.1660.195。本發(fā)明所述頭孢匹胺與甘氨酸鈉的重量比是1:0.181。頭孢匹胺與甘氨酸鈉的專用溶媒組合用藥，所述溶媒是甘氨酸/甘氨酸鈉注射液，其溶媒中甘氨酸鈉的含量為0.0100.078g/ml，甘氨酸與甘氨酸鈉的重量比為1:0.241.8，所述頭孢匹胺與甘氨酸/甘氨酸鈉注射液使用前分開包裝，頭孢匹胺與甘氨酸/甘氨酸鈉注射液配比為0.5克1瓶頭孢匹胺配210毫升甘氨酸/甘氨酸鈉注射液，1克1瓶的頭孢匹胺配520毫升甘氨酸/甘氨酸鈉注射液。以上所述溶媒中甘氨酸鈉的含量為0.0170.061g/ml。以上本發(fā)明所述甘氨酸/甘氨酸鈉注射液中，甘氨酸與甘氨酸鈉的重量比為1:0.51.6。以上本發(fā)明所述頭孢匹胺與甘氨酸/甘氨酸鈉注射液配比為0.5克1瓶頭孢匹胺配5毫升所述專用溶媒，1克1瓶頭孢匹胺配10毫升所述專用溶媒。本發(fā)明的兩種技術(shù)方案，制備方法包括以下步驟1、頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物，其制備步驟是在無菌環(huán)境中，按上述技術(shù)方案中的比例要求，稱取一定量的無菌原料頭孢匹胺和甘氨酸鈉，置混粉器中混合均勻，再按一定規(guī)格分裝至已消毒滅菌的抗生素瓶內(nèi)，軋蓋即得。溶解時，用注射用水、生理鹽水或葡萄糖注入抗生素瓶內(nèi)，振搖即可。2、含甘氨酸鈉的專用溶媒，其制備步驟是把甘氨酸溶解于水中，加入一定量的氫氧化鈉，使之成為甘氨酸/甘氨酸鈉溶液，再加水稀釋至定量，過濾，按一定規(guī)格灌封，消毒，包裝即可。應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)基本解決了頭孢匹胺溶解困難的問題，如下表l所示，在不同的溫度下對本發(fā)明產(chǎn)品及現(xiàn)有上市產(chǎn)品進(jìn)行溶解速度方面的考察，從結(jié)果可以看出，本發(fā)明產(chǎn)品的溶解速度比現(xiàn)有上市產(chǎn)品快，具有明顯優(yōu)勢。表1頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物或與專用溶媒的組合物(下稱本發(fā)明產(chǎn)品)與現(xiàn)有上市產(chǎn)品溶解速度的考察<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>另外，本發(fā)明在臨床應(yīng)用時，溶解以后，頭孢匹胺與甘氨酸鈉發(fā)生反應(yīng)，生成了頭孢匹胺鈉鹽和甘氨酸，頭孢匹胺鈉鹽是治療疾病的主要成分，而甘氨酸則是人體必需的氨基酸的一種，能夠提高人體的抵抗力。綜上所述，本發(fā)明產(chǎn)品較現(xiàn)有上市產(chǎn)品具有以下優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)之一是基本解決了頭孢匹胺溶解困難的問題。優(yōu)點(diǎn)之二是藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明在靜脈注射和靜脈滴注時很少甚至不引起血管、肌肉剌激性癥狀及血栓靜脈炎。優(yōu)點(diǎn)之三是臨床應(yīng)用本發(fā)明的產(chǎn)品，在治療疾病的同時補(bǔ)充人體所必須的甘氨酸，提高患者的抵抗力。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物稱取頭孢匹胺150.0g，和甘氨酸鈉22.8g進(jìn)行混粉，混粉1小時后，按0.5g/瓶規(guī)格進(jìn)行分裝，軋蓋即得。實(shí)施例2頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物稱取頭孢匹胺150.0g，和甘氨酸鈉24.9g進(jìn)行混粉，混粉1小時后，按0.5g/瓶規(guī)格進(jìn)行分裝，軋蓋即得。實(shí)施例3頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物稱取頭孢匹胺100.0g，和甘氨酸鈉18.lg進(jìn)行混粉，混粉1小時后，按0.5g/瓶規(guī)格進(jìn)行分裝，軋蓋即得。實(shí)施例4頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物稱取頭孢匹胺120.0g，和甘氨酸鈉23.4g進(jìn)行混粉，混粉1小時后，按1.0g/瓶規(guī)格進(jìn)行分裝，軋蓋即得。實(shí)施例5頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物稱取頭孢匹胺100.0g，和甘氨酸鈉21g進(jìn)行混粉，混粉1小時后，按1.0g/瓶規(guī)格進(jìn)行分裝，軋蓋即得。實(shí)施例6頭孢匹胺與含甘氨酸鈉的專用溶媒組合稱取甘氨酸90g，加注射用水700ml，攪拌溶解，加入25.15g氫氧化鈉，加注射用水至1000ml，過濾，按10m1/支規(guī)格進(jìn)行灌封，消毒，按1支專用溶媒與1瓶0.5g規(guī)格的注射用頭孢匹胺一起包裝即可。實(shí)施例7頭孢匹胺與含甘氨酸鈉的專用溶媒組合稱取甘氨酸60g，加注射用水1000ml，攪拌溶解，加入12.38g氫氧化鈉，加注射用水至1500ml，過濾，按5ml/支規(guī)格進(jìn)行灌封，消毒，按1支專用溶媒與1瓶0.5g規(guī)格的注射用頭孢匹胺一起包裝即可。實(shí)施例8頭孢匹胺與含甘氨酸鈉的專用溶媒組合稱取甘氨酸50g，加注射用水200ml，攪拌溶解，加入12.36g氫氧化鈉，加注射用水至400ml，過濾，按2ml/支規(guī)格進(jìn)行灌封，消毒，按1支專用溶媒與1瓶0.5g規(guī)格的注射用頭孢匹胺一起包裝即可。實(shí)施例9頭孢匹胺與含甘氨酸鈉的專用溶媒組合稱取甘氨酸100g，加注射用水400ml，攪拌溶解，加入8.24g氫氧化鈉，加注射用水至500ml，過濾，按5ml/支規(guī)格進(jìn)行灌封，消毒，按1支專用溶媒與1瓶1.Og規(guī)格的注射用5頭孢匹胺一起包裝即可。實(shí)施例10頭孢匹胺與含甘氨酸鈉的專用溶媒組合稱取甘氨酸50g，加注射用水300ml，攪拌溶解，加入4.9g氫氧化鈉，加注射用水至1000ml，過濾，按20m1/支規(guī)格進(jìn)行灌封，消毒，按1支專用溶媒與1瓶1.Og規(guī)格的注射用頭孢匹胺一起包裝即可。實(shí)施例11頭孢匹胺與含甘氨酸鈉的專用溶媒組合稱取甘氨酸40g，加注射用水400ml，攪拌溶解，加入6.60g氫氧化鈉，加注射用水至800ml，過濾，按10m1/支規(guī)格進(jìn)行灌封，消毒，按1支專用溶媒與1瓶1.Og規(guī)格的注射用頭孢匹胺一起包裝即可。安全性試驗(yàn)對比(1)豚鼠主動全身過敏性試驗(yàn)本品7.75mg/kg.bw(按臨床一次靜脈注射擬用量的1/5倍換算等效量)，腹腔注射給藥，隔日一次，連續(xù)三次。本發(fā)明產(chǎn)品對致敏后的兩次攻擊均無明顯反應(yīng)。頭孢匹胺與碳酸鈉的組合物給藥組5例豚鼠在首次致敏后第14天和第21天進(jìn)行攻擊，出現(xiàn)輕微立毛、抓鼻、打噴嚏、間斷性發(fā)抖的1級過敏反應(yīng)癥狀；取未致豚鼠靜脈注射本品1.0ml后，也出現(xiàn)間斷性發(fā)抖、抓鼻的反應(yīng)癥狀。結(jié)論是，發(fā)抖、抓鼻反應(yīng)癥狀可能是藥物作用引起的類似過敏反應(yīng)，但未見打噴嚏的反應(yīng)癥狀。(2)兔血管剌激次試驗(yàn)本品93.3mg/kg.bw，耳緣靜脈注射給藥，每天一次，連續(xù)三天。本發(fā)明產(chǎn)品肉眼觀察給藥兔耳血管輪廓較清晰，兔耳厚薄均勻，未見改變；病理組織學(xué)檢查給藥兔耳血管未見組織變性或壞死等剌激性反應(yīng)。頭孢匹胺與碳酸鈉的組合物肉眼觀察給藥兔耳沿靜脈走向出現(xiàn)條索狀紅線；病理組織學(xué)檢查給藥兔耳可見局部血栓。(3)兔肌肉剌激性試驗(yàn)本品166.7mg/ml，股四頭肌內(nèi)單次注射給藥1.0ml。48小時后觀察。本發(fā)明產(chǎn)品肉眼觀察給藥部位肌肉組織與對照部位比較無差異。頭孢匹胺與碳酸鈉的組合物肉眼觀察給藥部位肌肉組織與對照部位比較，出現(xiàn)紅腫。(4)體外溶血試驗(yàn)本品濃度為100.0mg/ml，容積為0.3ml。本發(fā)明產(chǎn)品及頭孢匹胺與碳酸鈉組合物兩藥液管在2小時內(nèi)均不產(chǎn)生溶血作用。權(quán)利要求頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物，其特征是所述組合物由頭孢匹胺和甘氨酸鈉組成，所述頭孢匹胺和甘氨酸鈉的重量比是1∶0.152～0.210。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物，其特征是所述頭孢匹胺與甘氨酸鈉的重量比是1:0.1660.195。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物，其特征是所述頭孢匹胺與甘氨酸鈉的重量比是l:0.181。4.頭孢匹胺與甘氨酸鈉的專用溶媒組合用藥，其特征是所述溶媒是甘氨酸/甘氨酸鈉注射液，其溶媒中甘氨酸鈉的含量為0.0100.078g/ml，甘氨酸與甘氨酸鈉的重量比為1:0.241.8，所述頭孢匹胺與甘氨酸/甘氨酸鈉注射液使用前分開包裝，頭孢匹胺與甘氨酸/甘氨酸鈉注射液配比為0.5克1瓶頭孢匹胺配210毫升甘氨酸/甘氨酸鈉注射液，1克1瓶的頭孢匹胺配520毫升甘氨酸/甘氨酸鈉注射液。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢匹胺與甘氨酸鈉的專用溶媒組合用藥，其特征是所述溶媒中甘氨酸鈉的含量為0.0170.061g/ml。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述頭孢匹胺與甘氨酸鈉的專用溶媒組合用藥，其特征是甘氨酸/甘氨酸鈉注射液中，甘氨酸與甘氨酸鈉的重量比為1:0.51.6。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述頭孢匹胺與甘氨酸鈉的專用溶媒組合用藥，其特征是頭孢匹胺與甘氨酸/甘氨酸鈉注射液配比為0.5克1瓶頭孢匹胺配5毫升所述專用溶媒，1克1瓶頭孢匹胺配10毫升所述專用溶媒。全文摘要本發(fā)明涉及頭孢匹胺與甘氨酸鈉的組合物或含甘氨酸鈉的專用溶媒組合，用于制藥，它公開了頭孢匹胺和甘氨酸鈉組成重量比例是1∶0.152～0.210，以及頭孢匹胺與甘氨酸鈉的專用于注射用頭孢匹胺的溶媒組合用藥，其0.5克1瓶頭孢匹胺配2～10毫升所述溶媒，1克1瓶的頭孢匹胺配5～20毫升所述溶媒。本發(fā)明的頭孢匹胺易溶解，注射安全，能提供人體必須用的氨基酸提高患者的抵抗力，操作簡便。文檔編號A61K31/198GK101773506SQ20101010361公開日2010年7月14日申請日期2010年1月28日優(yōu)先權(quán)日2010年1月28日發(fā)明者司徒小燕,譚勝連,陳大為申請人:廣州白云山天心制藥股份有限公司