專利名稱:巰甲丙脯酸的工藝改進的制作方法
巰甲丙脯酸為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,是一新型的高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物,美國FDA于1981年批準上市,現(xiàn)經(jīng)廣泛臨床驗證取得明顯療效,從一九八七年開始已成為世界暢銷藥品之一,名列第四位?,F(xiàn)有的生產(chǎn)工藝路線如下
該反應(yīng)路線是將3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)與L脯氨酸縮合制得-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅱ),后者與二環(huán)已胺成鹽得粗胺鹽,再經(jīng)異丙醇精制得D-胺鹽(Ⅲ),隨后用硫酸氫鉀游離,得到D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ),經(jīng)水解后制得巰甲丙脯酸(Ⅴ)。上述方法曾由Ondetti MA于1977年在美國專利號4,046,889以及Jose AJ等于1981年在Span ES 497,020上分別作過報道。但上述方法反應(yīng)步驟長,并需用二環(huán)基胺進行光學(xué)異構(gòu)體的分離,生產(chǎn)成本高。為克服這些缺點,我們進行了工藝改進的研究,本發(fā)明的工藝路線如下
本發(fā)明的工藝為將3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)和L-脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氫呋喃等溶劑中,采用氫氧化鉀、氫氧化鈉或吡啶、三乙胺等無機或有機堿作縮合劑,以1∶1~3比例的用量,于-5~20℃,PH5~10的條件下反應(yīng)0.5~3小時,直接制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)。本發(fā)明不需采用任何試劑進行光學(xué)異構(gòu)體的分離,并革除了二環(huán)己胺、異丙醇,極大地簡化了生產(chǎn)工藝,使原料成本和生產(chǎn)工時減少40%。
實施例一制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)將23.7g(0.21M)L-脯氨酸溶于100ml水中,冷卻至-5~0℃,于攪拌條件下,滴加2N NaOH,使溶液PH為8~9,然后于相同溫度下,同時滴加NaOH和3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)37.9g(0.21M),在滴加過程中控制PH8~9,滴加完畢后,于PH7條件下,將反應(yīng)物攪拌0.5小時,反應(yīng)液用乙酸乙酯洗滌3次,分去乙酸乙酯層,水溶液用6N HCl酸化至PH2于室溫攪拌5小時,10℃靜置過夜,過濾,收集沉淀用水洗,干燥后得20g產(chǎn)品,收率36%,熔點70~80℃,[α]20D-155~170°(C,1,95%EtOH)。
元素分析C11H17O4NS·H2O計算值%C 47.64,H 6.95,N 5.41,S 11.2實驗值%C 48.10,H 7.31,N 5.45,S 11.61實施例二制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)將23.7g(0.21M)L-脯氨酸溶于100ml50%乙醇中,冷卻至-5~0℃,于攪拌條件下,向溶液內(nèi)滴加三乙胺,使其PH為8~9,然后于相同溫度下,同時滴加三乙胺和3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)37.9g(0.21M),在滴加過程中控制PH8~9,滴加完畢后,于PH7條件下,將反應(yīng)物攪拌0.5小時,減壓蒸除乙醇后,反應(yīng)液用乙酸乙酯洗滌3次,分去乙酸乙酯層,水溶液用6N HCl酸化至PH2,于室溫攪拌6小時,10℃靜置過夜,過濾,收集沉淀,用水洗,干燥后得20g產(chǎn)品,收率36%,熔點80~82℃,[α]20D-155~170°(C,1,95%EtOH)。
元素分析C11H17O4NS計算值%C 50.94,H 6.61,N 5.40,S 12.36實驗值%C 50.47 H 6.87,N 5.54,S 11.98
權(quán)利要求
1.一種制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法,其特征在于將3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)和-L-脯氨酸在水或有機溶劑中,采用無機堿或有機堿作縮合劑,以1∶1~3比例的用量,于-5~20℃,PH5~10的條件下反應(yīng)0.5~3小時,制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)。
2.按權(quán)利要求1所述制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法,其中的有機溶劑是乙醇、丙酮或四氫呋喃等。
3.按權(quán)利要求1所述制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法,其中的無機堿是氫氧化鉀或氫氧化鈉等,其中有的機堿是吡啶或三乙胺等。
全文摘要
巰甲丙脯酸為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,是新型的高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物。本發(fā)明采用3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸以氫氧化鈉等堿性物質(zhì)為縮合劑,在水或乙醇、丙酮、四氫呋喃等有機溶媒中反應(yīng),直接制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸,生產(chǎn)原料成本和工時比現(xiàn)有工藝路線降低40%。
文檔編號C07K5/06GK1051909SQ8910885
公開日1991年6月5日 申請日期1989年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1989年11月24日
發(fā)明者謝美華, 寧奇 申請人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院