專利名稱：對映體的戊二酰胺利尿劑的制作方法
專利說明 本發(fā)明涉及一些螺-取代的戊二酰胺衍生物，它們在多種治療領(lǐng)域包括治療諸如高血壓和心力衰竭的各種心血管疾病中是有效的利尿劑。
按照我們地歐洲專利申請?zhí)?274234的說明書，我們敘述了和要求保護一系列通式(Ⅰ)的螺-取代的戊二酰胺衍生物及其可藥用的鹽和其生物前體
其中A可以完整為一個4至7元的碳環(huán)，該環(huán)可以是飽和的或是單一未飽和的，并且它可以任意有選擇地稠和到另一個飽和的或未飽和的5或6元碳環(huán)上;
B是(CH2)m其中m是從1至3的一個整數(shù);
R和R4各個獨立地為H，C1-C6烷基，芐基或是一個可替換的生物易變的酯形成基;
R1是H或C1-C4烷基;
R2和R3各自獨立地為H，OH，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R5是C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，芳基(C2-C6鏈炔基)，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烯基，C1-C6烷氧基，-NR6R7，-NR8COR9，-NR8SO2R9或是一個飽和的雜環(huán)基;
或是被一個或多個取代基取代的C1-C6烷基，該取代基選自鹵素，羥基，C1-C6烷氧基，C2-C6羥烷氧基，C1-C6烷氧(C1-C6烷氧基)，C3-C7環(huán)烷基，C3-C7環(huán)烯基，芳基，芳氧基，芳氧(C1-C4烷氧基)，雜環(huán)基，雜環(huán)氧基，-NR6R7，-NR8COR9，-NR8S2OR9，-CONR6R7，-SH，-S(O)pR10，-COR11或-COR12;
其中R6和R7各為H，C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基(被羥基或C1-C4烷氧基有選擇地取代)，芳基，芳基(C1-C4烷基)，C2-C6烷氧基烷基，或雜環(huán)基;或R6和R7兩個基團與同它們相連的氮原子一起形成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪基或N-(C1-C4烷基)-哌嗪基;
R8是H或C1-C4烷基;
R9是C1-C4烷基，CF3，芳基，芳基(C1-C4烷基)，芳基(C1-C4烷氧基)，雜環(huán)基，C1-C4烷氧基或NR6R7其中R6和R7如上述定義;
R10是C1-C4烷基，芳基，雜環(huán)基或NR6R7其中R6和R7如上定義;
R11是C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)基;
R12是H或C1-C4烷基;
P是0 或2;
上述化合物是依賴鋅的中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11.的抑制劑，該酶與若干肽激素的分解有關(guān)，包括前房的促尿鈉排泄因子(ANF)，ANF是由心臟分泌的并具有強力的血管舒張，利尿和促尿鈉排泄活性。因此，該化合物通過抑制中性的肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11能加強ANF的生理效應(yīng)，尤其是，上述化合物在治療若干疾病中是有效的利尿劑，這類疾病包括高血壓，心力衰竭，心絞痛，腎機能不全，月經(jīng)前綜合癥，周期性水腫，梅尼埃爾氏病，醛甾酮過多癥(第一期和第二期)和尿鈣過多。此外，由于上述化合物能加強ANF的作用，因而它能有效地治療青光眼。作為本發(fā)明化合物抑制中性肽鏈內(nèi)切酶E.C.3.4.24.11能力的另一結(jié)果是它們具有其他治療領(lǐng)域的活性，例如包括治療氣喘、炎癥、疼痛、癲癇、感情方面的疾病、癡呆和老年性精神病，肥胖病和胃腸的疾病(尤其是腹瀉和過敏性腸道綜合癥)，調(diào)節(jié)胃酸分泌和治療hyperreninaemia。
按歐洲專利申請?zhí)?274234特別優(yōu)選的化合物是
順式-4-[1-[2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸及其生物易變的酯衍生物，尤其包括2，3-二氫化茚基酯
順式-4-｛1-[2-(5-2，3-二氫化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)-丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸。
應(yīng)該注意到，上述兩個化合物有不對稱碳原子，因此存在R和S的對映體形式?，F(xiàn)在我們已分離到這些異構(gòu)體，并意外地發(fā)現(xiàn)式(Ⅱ)(R＝R4＝H)二酸的(+)對映體唯一存在生物活性，我們確定該對映體為S構(gòu)型，而R對映體實際上沒有生物活性。因而，本發(fā)明提供下式的S對映體化合物
其中R和R4各為H或者它們中的一個為H，而另一個為生物易變的酯基團，該對映體基本上不含R對映體。
所謂基本上不含R對映體是意指該式(Ⅱ)化合物含有低于10%并最好低于5%的R對映體。
術(shù)語“生物易變的酯形成基”在本技術(shù)領(lǐng)域可以理解為這樣一個基團，即提供一個在體內(nèi)能容易地裂解而釋放出相應(yīng)的式(Ⅱ)(其中R和R4均為H)二酸的酯基團。這類酯的實例尤其包括乙酯、芐酯、1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙酯、2-乙基丙酰氧基甲酯、1-(2-乙基丙酰氧基)乙酯、1-(2，4-二甲基苯甲酰氧基)乙酯、α-苯甲酰氧基芐酯、1-(苯甲酰氧基)乙酯、2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙酯、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)甲酯、1-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)乙酯、新戊酰氧基甲酯、苯乙酯、苯丙酯、2，2，2-三氟乙酯、1-或2-萘基酯、2，4-二甲苯基酯、4-叔丁苯酯和5-2，3-二氫化茚酯。
在上述酯中特別優(yōu)選的生物易變的酯形成基是5-2，3-二氫化茚基。
按本發(fā)明的那些特別優(yōu)選的化合物是
(s)-順式-4-｛1-[2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸和
(s)-順式-4-｛1-[2-(5-2，3-二氫化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸。
通常按歐洲專利申請0274234已公開的合成方法可以制備式(Ⅱ)化合物，但在某些方便的情況下，還可以在合成程序中加入拆開的步驟。這些拆開步驟可以通過已知技術(shù)達到，例如使用與旋光性的堿形成鹽的分級結(jié)晶法或者將例如與旋光性醇形成的酯的非對映異構(gòu)體衍生物通過色譜法拆開。
例如一種制備其中R和R4均為H的式(Ⅱ)二酸的方法可用下列合成程序，其中(NAE)表示為N-乙酰基-(1R，2S)-麻黃堿的酯
反應(yīng)示意

圖1
(Ⅲ)(S)(+)對映體
在該方法中，使用例如碳化二亞胺進行偶合反應(yīng)，將N-乙?；?(1R，2S)
-麻黃堿偶合到2-(2-甲氧基乙氧甲基)-3-[1-(苯甲酰甲氧羰基)環(huán)戊基]丙烯酸上(按歐洲專利申請?zhí)?274234敘述方法制備)。產(chǎn)生的二酯產(chǎn)物可以通過硅膠色譜法達到拆開的目的。然后在冰乙酸中用鋅處理所需要的、分離的非對映異構(gòu)體以除去苯甲酰甲基酯基，再用碳化二亞胺進行偶合反應(yīng)，將該產(chǎn)物與順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯偶合，最后通過催化氫化作用接著通過溫和的堿水解以除去酯基而得到右旋S對映體形式的二羧酸(Ⅲ)。
在制備其中R是5-2，3-二氫化茚基和R4是H的式(Ⅱ)化合物的另一種方法中，可以按下列合成程序進行
反應(yīng)示意圖2
(Ⅴ)(S)(-)對映體
在該方法中，可進行類似的程序，但是該2，3-二氫化茚基酯(Ⅳ)是
通過其(+)假麻黃堿鹽的分級結(jié)晶來解析的。將分離的鹽溶液進行酸化，離析得到純的S(-)對映體形式的游離羧酸。用于這個步驟作為解析劑的其它鹽可以是例如包括與1-辛可尼定，1-麻黃堿，S(-)α-甲基苯甲酰胺，(S，S)(+)2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，L-苯丙氨醇和脫氫樅酸基胺的鹽。通過與用不對稱合成制備的物質(zhì)相比確定絕對立體化學是S型的。通過手性的NMR分析來確定旋光純度。按上述方法將該產(chǎn)物與順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸芐酯偶合，再通過催化氫化除去芐基得到左旋S對映體的2，3-二氫化吲哚酯(Ⅴ)。
上述產(chǎn)物經(jīng)酶水解后，被證明得到的是二酸(Ⅲ)的右旋S對映體。
在反應(yīng)示意圖3中列示了另一種得到式(Ⅲ)二羧酸或其式(Ⅴ)的2，3-二氫化茚基酯的方法。該方法中1-[2-叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸是通過將其(+)假麻黃堿鹽分級結(jié)晶來解析的。在該步驟中還可以使用如上述確定的另一種鹽。然后使用例如丙烷磷酸環(huán)形酐作為稠合劑，將上述(+)對映體偶合到順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸芐酯上。通過用三氟乙酸處理除去叔丁酯基得到單芐酯，再經(jīng)過催化氫化產(chǎn)生二羧酸(Ⅲ)，或用5-2，3-二氫化茚醇酯化，再進行催化氫化產(chǎn)生2，3-二氫化茚酯(Ⅴ)。
反應(yīng)示意圖3
(Ⅴ)(S)(-)對映體
在歐洲專利申請?zhí)?274234中敘述了用于上述各種偶合和脫保護步驟的合適試劑和條件，用于測定式(Ⅱ)產(chǎn)物的生理活性的方法和合適的藥物組合物及其使用的劑量范圍。
通過參照下列的實驗實施例，下文將更詳細地說明本發(fā)明。通過薄層色譜法，用Merck kieselgel 60 F254板常規(guī)監(jiān)測化合物的純度。用Nicolet QE-300分光計記錄1H-核磁共振譜，在所有情況下均與所提出的結(jié)構(gòu)相符。
實施例1
(2S)-(2-甲氧基乙氧甲基)-3-[1-(苯甲酰甲氧羰基)環(huán)戊基丙酸N-乙酰基-(1R，2S)-麻黃堿酯
將N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(5.66g，24.5毫摩爾)加至N-乙酰基-(1R，2S)-麻黃堿(4.24g，20.46毫摩爾)，2-(2-甲氧基乙氧甲基)-3-[1-(苯甲酰甲氧羰基)環(huán)戊基]丙酸(8.43g，21.48毫摩爾)和4-二甲氨基吡啶(1.23g，10毫摩爾)在無水二氯甲烷(100ml)中的冰冷的攪拌溶液里。1小時后使溶液溫熱至室溫并攪拌2天半。過濾該懸浮液，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物分配于乙醚和水之間，依次用0.5N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機層，再經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)蒸發(fā)后得到粗制油狀的非對映體混合物(12.5g)，該混合物經(jīng)硅膠色譜法用含有漸增乙酸乙酯比例的己烷(4∶6至1∶9)洗脫。具有Rf0.45(硅膠;乙酸乙酯)的快速移行部分是所需的非對映體，將有關(guān)部分進行蒸發(fā)得到膠狀物(5.21g，44%)。25D-34.1°，[α]25365-111.0°(C＝1.0，二氯甲烷);
C33H43NO8分析
理論值%C，68.14;H，7.45;N，2.41%。
實測值%C，68.19;H，7.59;N，2.46。
另一非對映體具有Rf值為0.35(硅膠;乙酸乙酯);[α]25D-21.5°，[α]25365-67.3°(C＝1.0，二氯甲烷)
實施例2
(2S)-(2-甲氧基乙氧甲基)-3-(1-羧基環(huán)戊基)丙酸N-乙?；?(1R，2S)-麻黃堿酯
在氮氣下，于室溫將(2S)-(2-甲氧基乙氧甲基)-3-[1-(苯甲酰甲氧羰基)環(huán)戊基]丙酸N-乙?；?(1R，2S)麻黃堿酯(5.17g，8.89毫摩爾)在冰乙酸(40ml)中的溶液與活化鋅粉(3.0g，47.7毫摩爾)一起攪拌2小時。過濾該混合物，濾液在真空條件下蒸發(fā)至干，再通過用甲苯共沸除去少量乙酸。殘余物溶于乙醚，該溶液用1N氫氧化鈉溶液(12ml)萃取，用水洗滌。合并萃取液用濃鹽酸酸化，用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌該醚萃取液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到粘厚油狀標題產(chǎn)物(4.03g，98%)。
C25H37NO7(0.3水)分析
理論值%C，64.03;H，8.08;N，2.99%。
實測值%C，63.96;H，8.21;N，2.87。25D-34.9°[α]25365-115.4°(C＝1.03，二氯甲烷)
實施例3
3-｛1-[(順式-4-乙氧羰基環(huán)己基)氨基甲酰基]環(huán)戊基｝-(2S)-(2-甲氧基乙氧甲基)丙酸N-乙?；?(1R，2S)麻黃堿酯
將1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(3.32g，17.34毫摩爾)加至實施例2的產(chǎn)物(3.98g，8.58毫摩爾)，順式-4-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯鹽酸鹽(2.70g，13毫摩爾)，1-羥苯并三唑(1.17g，8.67毫摩爾)和N-甲基嗎啉(3.07g，30.34毫摩爾)在無水二氯甲烷(30ml)中的冰冷的攪拌混合物中。15分鐘后，使混合物溫熱至室溫并放置過夜，在真空條件下蒸發(fā)溶劑，殘余物分配于乙醚和水之間。有機層依次用水，2N-鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌。該溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑得到膠狀物，該膠狀物通過硅膠色譜法，用乙酸乙酯洗脫。將含產(chǎn)物部分再通過硅膠色譜法，用己烷和乙酸乙酯混合物(15∶85)洗脫得到膠狀標題化合物(4.65g，88%)。25D-30.3°，[α]25365-101.3°(c＝1.01，二氯甲烷)。
C34H52N2O8分析
理論值%C，66.21;H，8.50;N，4.54%。
實測值%C，66.16;H，8.66;N，4.45;
實施例4
(S)-順式-4-｛1-[2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)丙烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸
將實施例3的二酯產(chǎn)物(4.54g，7.33毫摩爾)在乙醇(50ml)和水(50ml)的混合物中用10%鈀-炭催化劑(2.5g)于室溫，在60磅/平方英寸(4.1巴)條件下氫化24小時。過濾混合物，在減壓條件下蒸發(fā)濾液，殘余物溶于乙醚，該單酯產(chǎn)物萃取至1N氫氧化鈉(30ml)中，用水(30ml)洗滌該酯。合并水萃取液，用乙醚洗滌并于室溫放置3天。該溶液用鹽飽和，以濃鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。用飽和鹽水洗滌該有機萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑。從己烷和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶得到白色固體的標題產(chǎn)物(2.32g，79%)，熔點107.5-108℃。25D+2.7°，[α]25365+5.1°(C＝1.58二氯甲烷)。
C20H33NO7分析
理論值%C，60.13;H，8.33;N，3.51%。
實測值%C，60.18;H，8.44;N，3.82。
實施例5
1-[2-(5-2，3-二氫化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸苯甲?；柞?br> 將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(31.1g，0.1625摩爾)加至2-(2-甲氧基乙氧甲基)-3-[1-(苯甲酰甲氧羰基)環(huán)戊基]丙酸(49g，0.125摩爾)，5-2，3-二氫化茚醇(83.6g，0.625摩爾)，1-羥苯并三唑水合物(18.6g，0.1375摩爾)和N-甲基嗎啉(16.3g，0.1625摩爾)在二氯甲烷(100ml)中的溶液里。該溶液在室溫攪拌18小時，進一步用二氯甲烷(300ml)稀釋，依次用水(2×100ml)，2N鹽酸(2×200ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×200ml)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到油狀物(129g)，再通過硅膠(1kg)色譜法，用含有漸增乙酸乙酯比例的己烷(4∶1至2∶1)洗脫，得到淺黃色油狀的標題二酯(54.5g;86%)，Rf.0.54(硅膠，己烷∶乙酸乙酯2∶1)。
實施例6
1-[2-(5-2，3-二氫化茚氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
在45分鐘的時間內(nèi)，分批將活化的鋅粉(36g，0.554摩爾)加至實施例5的二酯(54g，0.106摩爾)在冰乙酸(378ml)中的攪拌溶液里，讓溫度升至32℃。攪拌18小時后，再加入一份活化的鋅粉(36g，0.554摩爾)，另外攪拌混合物1小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液蒸發(fā)得到油狀物(46g)，通過硅膠(500g)色譜法，用含有漸增乙酸乙酯比例的己烷(4∶1至1∶1)洗脫，得到無色油狀的標題酯(37.8g，91.5%)Rf.0.23(硅膠;己烷;乙酸乙酯2∶1)。該產(chǎn)物能以其異丙胺鹽進一步表征，熔點76-8℃(己烷)。
C23H39NO6分析
理論值%C，66.79;H，8.75;N，3.12%。
實測值%C，66.19;H，8.64;N，3.04。
實施例7
(S)-1-[2-(5-2，3-二氫化茚基氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
將(+)假麻黃堿(1.98g)在乙酸乙酯(6ml)中的熱溶液倒入1-[2-(5-2，3-二氫化茚基氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基-1-環(huán)戊烷羧酸(4.68g)在甲苯(6ml)中的冷的攪拌溶液里，使溫度升至35℃。該產(chǎn)生的澄清溶液進行冷卻直至產(chǎn)生結(jié)晶并在5℃放置幾小時使其成顆粒。過濾并干燥得到粗制的(S)酸的(+)假麻黃堿鹽白色固體(4.0g，60%)熔點98-102℃。該粗產(chǎn)物3.5g從甲苯(10.5ml)和乙酸乙酯(10.5ml)的混合物中重結(jié)晶得到標題化合物的(+)假麻黃堿鹽的白色結(jié)晶體(2.2g回收率62.8%)，熔點111-3℃。D+25.1°(C＝5，甲醇)
C32H45NO7分析
理論值%C，69.16;H，8.16;N，2.51%。
計算值%C，69.19;H，8.20;N，2.38。
取上述鹽的樣品(2g)懸浮于己烷(5ml)，乙酸乙酯(5ml)和水(10ml)的混合物中，滴加濃鹽酸將水相pH調(diào)至1.5。分離溶液的兩相，水相用1∶1乙酸乙酯-己烷混合物(10ml)洗滌。將合并有機層進行蒸發(fā)得到無色油狀的標題化合物(1.2g，85%(以鹽計算))，[α]-3.5°(C＝5，甲醇)，Rf.0.41(硅膠;甲苯，乙酸8∶2)。
C22H30O6分析
理論值%C，67.67;H，7.74%。
實測值%C，67.25;H，7.77
該產(chǎn)物經(jīng)手性NMR測定表明基本上為純的S對映體，僅含有4%的R對映體。
實施例8
(S)-順式-4-｛1-[2-(5-2，3-二氫化茚基氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-環(huán)丙烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸芐酯
將1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(337.5mg，1.76毫摩爾)加至(S)-1-[2-(5-2，3-二氫化茚基氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸(625mg，1.6毫摩爾)，順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸芐酯對甲苯磺酸鹽(700mg，1.73毫摩爾)，1-羥苯并三唑水合物(240mg，1.78毫摩爾)和N-甲基嗎啉(560mg，5.5毫摩爾)在二氯甲烷(3.75ml)的攪拌溶液里。在室溫攪拌該溶液8小時，在真空條件下蒸發(fā)，殘余物在乙醚和水之間分配。依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌有機萃取液，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到油狀物(0.9g)，將油狀物通過硅膠(25g)色譜法，用含有漸增乙酸乙酯比例的己烷(4∶1至3∶1)洗脫得到所需的二酯油狀物(830mg，86%);[α]-3.3°(C＝1，甲醇)，Rf.0.52(硅膠;乙酸乙酯)。
C36H47NO7(0.5水)
理論值%C，70.33;H，7.87;N，2.28%。
實測值%C，70.32;H，7.74;N，2.19。
實施例9
(S)-順式-4-｛1-[2-(5-2，3-二氫化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)-丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸
將(S)-順式-4-｛1-[2-(5-2，3-二氫化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸芐酯(597mg，0.986毫摩爾)在5%乙醇水溶液中(10ml)的溶液用鈀-炭催化劑(60mg)在60磅/平方英寸(4.1巴)和室溫條件下氫化3.5小時。過濾除去催化劑，在真空條件蒸發(fā)濾液，殘余物溶于乙醚(50ml)，溶液經(jīng)過濾澄清，濃縮至發(fā)生結(jié)晶時的小量體積(約5ml)，在顆?；筮^濾并干燥得到標題的酯(390mg，77%)白色晶體熔點107-9℃，[α]D-5.8°(C＝1，甲醇)，Rf.0.40(硅膠;甲苯，二噁烷，乙酸90∶24∶5)。
C29H41NO7分析
理論值%C，67.55;H，8.01;N，2.72%。
實測值%C，67.54;H，8.18;N，2.63。
實施例10
(S)-1-[2-(叔-丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸
1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸(110.1g，0.333摩爾)在己烷(550ml)中的溶液用(+)假麻黃堿(55.1g，0.333摩爾)處理，并將混合物加熱至回流。產(chǎn)生的溶液冷卻至形成結(jié)晶，在5℃攪拌1小時使結(jié)晶顆粒化。在5℃冷卻過夜后，過濾，用己烷(200ml)洗滌并干燥得到粗制的(S)酸的(+)假麻黃堿鹽(89.9g，54.4%)白色固體，熔點76°-80°。取粗制物30g從己烷(225ml)中重結(jié)晶二次，得到標題化合物的(+)假麻黃堿鹽白色晶體(21.45g，71.5%回收率)，熔點86-7℃，[α]D+34.9°(C＝1，甲醇)。
C27H45NO7分析
理論值%C，65.42;H，9.15;N，2.82%。
實測值%C，65.21;H，9.23;N，2.91。
取該鹽樣品(10g)懸浮于己烷(50ml)，用2N鹽酸(15ml)處理(水相pH為1.5)。分離該溶液的兩相并用水(15ml)洗滌己烷相。蒸發(fā)有機相得到標題化合物的無色油狀物(6.3g，94%(以鹽計算))，[α]+2.9°(C＝2，甲醇)，Rf.0.44(硅膠;乙醚，己烷，乙酸75∶25∶1)。
C17H30O6分析
理論值%C，61.79;H，9.15%。
實測值%C，61.41;H，9.17
該產(chǎn)物經(jīng)手性NMR測定表明基本上為純的(S)對映體，僅含3%(R)對映體。
實施例11
(S)-順式-4-｛1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸芐酯
(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷羧酸(6.61g，0.02摩爾)在二氯甲烷(40ml)中的溶液用順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸芐酯對甲苯磺酸鹽(8.11g，0.02摩爾)和水(26ml)處理，用5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH為8.5。在45分鐘時間內(nèi)向該兩相的攪拌溶液中加入丙烷磷酸環(huán)狀酐(17.8g，商售的50%W/W在二氯甲烷中的溶液，0.028摩爾)，同時滴加5N氫氧化鈉水溶液使其pH保持在8.5?；旌衔飻嚢?8小時，再進一步用順式-4-氨基-1-環(huán)己烷羧酸芐酯對甲苯磺酸鹽(2.03g，0.005摩爾)和丙烷磷酸環(huán)狀酐(12.7g，50%W/W溶液，0.02摩爾)處理，同時滴加5N氫氧化鈉溶液使水相pH保持在8.5。繼續(xù)攪拌1小時后，分離兩相，有機相用水(20ml)洗滌，蒸發(fā)得油狀物(13.04g)再通過硅膠(300g)色譜法，用含有漸增乙酸乙酯比例的己烷(4∶1至7∶3)洗脫得到所需的二酯油狀物(8.12g，79.1%)，[α]D-0.4°(C＝2，甲醇)，Rf.0.55(硅膠∶乙酸乙酯)。
實施例12
(S)-順式-4-｛1-[2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸芐酯
在攪拌和冷卻使溫度保持低于25℃的條件下的(S)-順式-4-｛1-[2-叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸芐酯(50g，0.0917摩爾)中加入三氟乙酸(100ml;1.298摩爾)。該溶液放置18小時后，在真空條件下蒸發(fā)，殘余物(50.2g)溶于乙酸乙酯(250ml)。溶液用水(250ml)洗滌，用少量飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH3.0，再用水(30ml)洗滌。蒸發(fā)有機層得到標題化合物的淺琥珀色油狀物(44.19g，98.4%)，[α]D+0.9°，(C＝1，甲醇)，Rf.0.76(硅膠;二氯甲烷，甲醇，乙酸90∶10∶1)。
實施例13
(S)-順式-4-｛1-[2-(5-2，3-二氫化茚基氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸芐酯
(S)-順式-4-｛1-[2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸芐酯(12.2g，0.025摩爾)在二氯甲烷(12.1ml)中的溶液用5-2，3-二氫化茚醇(6.7g，0.05摩爾)處理，然后用1-丙烷磷酸環(huán)狀酐(52.3g商售的50%W/W在二氯甲烷中的溶液，0.0825摩爾)處理。于室溫攪拌該溶液17小時，依次用水(50ml)，0.5M氫氧化鉀水溶液(20ml)和水(12ml)洗滌。用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到油狀物(16.54g)，再通過硅膠(60g)色譜法，用含有漸增乙酸乙酯比例(3∶1至1∶1)的己烷洗脫得到標題的二酯淺黃色油狀物(10.9g;72.1%)，[α]-3.3°(C＝1，甲醇)，Rf.0.52(硅膠;乙酸乙酯)，Rf.0.35(硅膠;乙酸乙酯∶甲苯1∶1)。
該產(chǎn)物與實施例8敘述的相同，可以按相同方法將其轉(zhuǎn)化為(S)-順式-4-｛1-[2-(5-2，3-二氫化茚基氧羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸(如實施例9所述)。
實施例14
(S)-順式-4-｛1-[2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸
將(S)-順式-4-[1-[2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸芐酯(4.0g，8.18毫摩爾)在5%乙醇水溶液中(20ml)的溶液用5%鈀-炭催化劑(0.4g50%濕的催化劑)在60磅/平方英寸(4.1巴)和室溫條件下氫化18小時。過濾除去催化劑，在真空條件下蒸發(fā)濾液，殘余物(3.42g)從乙酸乙酯(13.7ml)中重結(jié)晶得到標題的二酸(2.15g，63%)白色晶體。熔點108.5°-9.1℃，[α]+1.4°(C＝1，甲醇)，Rf.0.55(硅膠;二氯甲烷，甲醇，乙酸90∶10∶1)。
C20H33NO7分析
理論值%C，60.13;H，8.33;N，3.51%。
實測值%C，60.11;H，8.34;N，3.36。
該產(chǎn)物與實施例4敘述的相同，經(jīng)手性NMR測定表明為基本上純的(S)對映體，僅含3%的(R)對映體。
活性測定的數(shù)據(jù)
按歐洲專利申請?zhí)?274234敘述的方法，測定順式-4-｛2-[2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸外消旋體及其分離的對映體在體外抑制中性內(nèi)肽酶E.C.3.4.24.11或在鼠體內(nèi)產(chǎn)生促尿鈉排泄的能力來評價它們的活性。
對映體抗E.C.3.4.24.11在鼠體內(nèi)促尿鈉排泄
IC50(摩爾) (i.v.)
(±)R，S 4.8×10-8在3mg/kg有活性
(±)S 3.9×10-8在1.5mg/kg有活性
(-)R ＜10-6在3mg/kg無活性
權(quán)利要求
1、一種制備式(Ⅱ)S對映體化合物及其可藥用的鹽的方法
其中R和R4各為H，或者它們中之一個是H而另一個是生物易變的酯基，所述對映體基本上不含R-對映體，該方法包括下列步驟
(a)將式(Ⅵ)的S對映體化合物
與下式化合物偶合
其中R13和R14除了H以外其定義與R和R4相同，或是有選擇地易除去的羧酸保護基，和
(b)將R13和R14的一個除去或全部除去，得到式(Ⅱ)的單酯或二羧酸產(chǎn)物，或
(c)除去R13，酯化該產(chǎn)物得到一個生物易變的酯基以及除去R14得到其中R4是H和R是生物易變酯基的式(Ⅱ)產(chǎn)物。
2、按權(quán)利要求1所要求的方法，其中R13形成N-乙?；?(1R，2S)麻黃堿酯以及R14是乙基，并且該酯基通過氫化除去，接著經(jīng)過水解產(chǎn)生式(Ⅱ)化合物，其中R和R4均為H。
3、按權(quán)利要求1所要求的方法，其中R13是2，3-二氫化茚基和R14是芐基，除去所述芐基產(chǎn)生其中R是2，3-二氫化茚基和R4是H的式(Ⅱ)化合物。
4、按權(quán)利要求1所要求的方法，其中R13是叔丁基和R14是芐基，將該兩個基除去后產(chǎn)生其中R和R4均是H的式(Ⅱ)化合物。
5、按權(quán)利要求1所要求的方法，其中R13是叔丁基和R14是芐基，將所述叔丁基除去，產(chǎn)物進行酯化得到在R上的一個生物易變酯基，并且除去R的芐基。
6、按權(quán)利要求1所要求的方法，其中所述生物易變酯基是乙基、芐基、1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基、2-乙基丙酰氧基甲基、1-(2-乙基丙酰氧基)乙基、1-(2，4-二甲基苯甲酰氧基)乙基、α-苯甲酰氧基芐基、1-(苯甲酰氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基、1-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)乙基、新戊酰氧基甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲苯基、4-叔丁基苯基或5-2，3-二氫化茚基。
7、按權(quán)利要求1，2或4所要求的用于制備化合物(S)-順式-4-｛1-[2-羧基-3-(2-羧基-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸的方法。
8、按權(quán)利要求1，3或5所要求的用于制備化合物(S)-順式-4-｛1-[2-(5-2，3-二氫化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧乙氧基)丙基]-1-環(huán)戊烷甲酰氨基｝-1-環(huán)己烷羧酸的方法。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有式II的S對映體的利尿劑及其制備方法和中間體其中R和R4各為H或者它們中之一個是H而另一個是生物易變的酯基。
文檔編號C07C311/16GK1037894SQ8910143
公開日1989年12月13日 申請日期1989年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月17日
發(fā)明者約翰·克里斯托弗·丹尼路維茲, 邁克爾·特里維廉·威維斯 申請人:美國輝瑞有限公司