專利名稱：制備喹諾酮羧酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備4-氧代-3-喹啉-羧酸的新方法，該化合物用作制備已知的具有藥物活性的喹諾酮羧酸的中間體。
已知可經(jīng)過(guò)下述各步驟可制得1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉-羧酸
第四步
此外也已公開(kāi)了可經(jīng)下列步驟制備化合物(7)第一步
第四步
然而已知的各種方法都有缺點(diǎn)，即需要經(jīng)過(guò)許多中間步驟才能制得所需要的化合物。
此外，還必須經(jīng)過(guò)繁雜的分離和干燥操作過(guò)程。
而其中必須的洗滌過(guò)程意味著需將大量的溶劑燒除或再處理。
還需采用繁雜的分析方法以表征鑒定各中間步驟。
本發(fā)明涉及制備如通式Ⅰ所示的喹諾酮羧酸，
式Ⅰ中，R1代表丙基，環(huán)丙基，異丙基或乙烯基，X1表示氟，氯，Br，CN，NO2或氫，以及X2，X3和X4代表氟，氯，NO2或氫。
該方法的特征在于，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合經(jīng)稱之為“一個(gè)容器的反應(yīng)”(one-pot teaction)而生成式Ⅳ化合物，其中無(wú)需中間產(chǎn)物的分離步驟，而且反應(yīng)是在溶劑和堿存在下進(jìn)行的，需要時(shí)加熱至50-150℃。在50-120℃溫度及上述溶劑和式R1NH2(其中R1如上述定義)的胺存在下，將式Ⅳ化合物經(jīng)過(guò)胺交換反應(yīng)生成式Ⅴ化合物(式Ⅴ中各集團(tuán)如上述定義)。然后在80-180℃溫度和堿存在下，將式Ⅴ化合物環(huán)化及水解，并且通過(guò)加酸將式Ⅰ化合物沉淀出來(lái)。
式Ⅱ中，
X1至X4如上述定義，X5代表鹵素，尤其是指氯或氟，式Ⅲ中，
R2和R3可是相同的不相同的，并代表C1-C4烷基。
式Ⅳ化合物為
式Ⅴ化合物為，
按照本發(fā)明方法制備的化合物中，尤其是指式Ⅰ中R1代表環(huán)丙基的化合物。優(yōu)選情況是其中X1和X4表示氫，X2表示氯和X3表示氟。
另一些優(yōu)選的式Ⅰ化合物是指其中R1表示環(huán)丙基，X2代表氯，X1和X3表示氟和X4代表氫的化合物。
更優(yōu)選的化合物是指X3代表氟，X1和X2代表氯和X4表示氫的化合物。
通過(guò)列明詳細(xì)的反應(yīng)歷程，出乎意外地可發(fā)現(xiàn)到，在“一個(gè)容器”反應(yīng)中，無(wú)需經(jīng)過(guò)分離中間產(chǎn)物，而制得1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉-羧酸，而且產(chǎn)率高。反應(yīng)歷程如下a)?；?
適宜的有機(jī)溶劑有甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、開(kāi)鏈烴(混合物)，DMF和DMSO。
可應(yīng)用的堿有有機(jī)叔胺如R3N，其中R為C1-C4烷基、芐基，環(huán)胺如
和吡啶等，中R為C1-C4烷基。
二甲基氨基丙烯酸酯的?；磻?yīng)溫度為50-150℃之間，優(yōu)選溫度為80-120℃。
反應(yīng)中沉淀出的附加堿的氫氯化物，可經(jīng)由過(guò)濾器分離，或經(jīng)過(guò)與水?dāng)嚢杼崛《蛛x。
含芳?；┧狨サ挠袡C(jī)相可進(jìn)一步與環(huán)丙胺作用。
該反應(yīng)可以在相同的溶劑中進(jìn)行，或者是經(jīng)蒸發(fā)(真空或低于大氣壓下)后在另外的溶劑中進(jìn)行。
b)胺交換
適合的溶劑有甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、開(kāi)鏈烴(混合物)、醇類、DMF、DMSO和丁基乙二醇。
胺交換反應(yīng)溫度為50-120℃，優(yōu)選溫度為65-85℃。
將反應(yīng)混合物進(jìn)一步保持在提高的溫度下，至到不再放出氣體(二甲胺)為止。
如果胺交換是在低沸點(diǎn)稀釋劑(如環(huán)己烷)中進(jìn)行，在進(jìn)行環(huán)化(在真空下或低于大氣壓下)之前，將溶劑蒸發(fā)并用高沸點(diǎn)稀釋劑(如丁基乙二醇)更換。
c)環(huán)化
適用的溶劑有高級(jí)醇如丁基乙二醇、異丙醇、乙二醇、丁醇、三甘醇、聚乙二醇，氨基醇如二乙基氨基乙醇，DMF，DMSO，二噁烷和N-甲基吡咯烷酮。
用于生成喹諾酮體系的環(huán)化反應(yīng)是在堿存在下，溫度在80-180℃之間(優(yōu)選130-160℃)進(jìn)行。
可應(yīng)用的堿有叔丁基鈉，NaH和K2CO3。
所用堿量為等摩爾量或最多過(guò)量3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選過(guò)量0.1至0.5摩爾當(dāng)量。
d)水解和沉淀
在水解中，將反應(yīng)混合物冷卻至約100℃，并且加入水。
由于環(huán)化中存在過(guò)量的堿，水解可以在50-100℃溫度下在短時(shí)間內(nèi)完成。
通過(guò)加入無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，可將喹諾酮羧酸沉淀，并且將其分離出來(lái)。
適用并優(yōu)選的酸類有硫酸、鹽酸和乙酸。
實(shí)施例1將在71毫升甲苯中的26克N，N-二甲基芐基胺和28.8克N，N-二甲基丙烯酸乙酯加熱至90℃，并且在該溫度下，在60分鐘內(nèi)滴加入40克2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯。
將混合物攪拌15分鐘，將沉淀出的N，N-二甲基芐基胺氫氯化物用吸濾漏斗分離出。
濾液在真空下基本上蒸發(fā)干，將80毫升丁基乙二醇加入到殘余物中。
在70-75℃溫度下，在30分鐘內(nèi)滴加13克環(huán)丙胺，加完后將混合物保持于100℃1小時(shí)，至到放氣停止。
反應(yīng)混合物中加入27.9克碳酸鉀和100毫升丁基乙二醇，然后將其慢慢加熱至135-145℃。
在該過(guò)程中，約有40毫升低沸點(diǎn)組分蒸出。再在該溫度下保持1.5小時(shí)。
然后冷卻至100-120℃，并將130毫升水加入到反應(yīng)混合物中。
混合物在90℃下攪拌15分鐘，并且在該溫度下在15分鐘內(nèi)滴加27毫升乙酸。將反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物冷卻，并用吸濾漏斗將固體物分離出。
將生成物用27毫升水和50毫升甲醇洗滌，抽吸至干，并在70℃下真空干燥24小時(shí)。
生成物重37克，產(chǎn)率74.9%。
實(shí)施例2將在84毫升甲苯中的43.2克N，N-二甲基氨基丙烯酸乙酯加熱至100℃，加入40毫升三乙胺。
在回流溫度下，在30分鐘內(nèi)滴加60克2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯，然后沉淀出的三乙胺氯化物經(jīng)吸濾漏斗分離出。
用65毫升甲苯洗滌后，在70℃及20分鐘內(nèi)，將16.2克環(huán)丙胺滴加至濾液中。
混合物在100℃下加熱，至到停止放出氣體。
然后加入42克碳酸鉀和270毫升丁基乙二醇，并將混合物慢慢加熱至135-145℃。在該過(guò)程中，約有180毫升甲苯和低沸點(diǎn)組分蒸出。
在135-145℃下保持1.5小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻至100℃后，加入200毫升水。
15分鐘后，在90℃下滴加40.5毫升乙酸，并且將沉淀出的固體物用吸濾漏斗而吸濾分離出。
將生成物用140毫升水和75毫升甲醇洗滌，抽吸至干，并在70℃下真空干燥24小時(shí)。
產(chǎn)物重58.5克，產(chǎn)率79%。
實(shí)施例3將在95毫升環(huán)己烷中的17.1克N，N′-二甲基哌嗪和44.7克N，N-二甲基氨基丙烯酸乙酯加熱至回流。
在1小時(shí)內(nèi)滴加入62克2，L-二氯-5-氟-苯甲酰氯。
用吸濾漏斗將沉淀出的二甲基芐基胺分離出，濾液在真空下蒸發(fā)至干。
在90℃下，將殘余物溶于125毫升丁基乙二醇中，并將20.2克環(huán)丙胺滴加入該溶液中。
當(dāng)放氣停止后，加入43.4克碳酸鉀和165毫升丁基乙二醇。將混合物在145℃加熱1.5小時(shí)。在該過(guò)程開(kāi)始時(shí)有少量的低沸點(diǎn)組分蒸出。
經(jīng)1.5小時(shí)后，將混合物冷卻至100℃，加入205毫升水，并將其在95℃下攪拌15分鐘。
然后在15分鐘內(nèi)滴加42克乙酸，溫度降至30℃，經(jīng)吸濾漏斗將沉淀出的固體物分離出。
用180毫升水和80毫升濃度為80%的異丙醇洗滌濾餅，并在70℃下真空干燥過(guò)夜。
產(chǎn)物重60.1克，產(chǎn)率78.1%。
實(shí)施例4在110℃下，于95毫升甲苯中將33.7克N，N-二甲基氨基丙烯酸甲酯與40.5克N，N-二甲基芐基胺加熱。
在回流溫度下，在1小時(shí)內(nèi)滴加62克2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯，用吸濾漏斗將沉淀出的二甲基芐基胺氫氯化物分離出。
真空下將溶劑蒸出，在90℃下加入130毫升丁基乙二醇，并在20分鐘內(nèi)滴加20.2克環(huán)丙胺。
當(dāng)放氣停止之后，將43.4克碳酸鉀和150毫升丁基乙二醇加入到反應(yīng)混合物中，反應(yīng)混合物慢慢加熱至140℃。在該過(guò)程中，有少量低沸點(diǎn)溶劑蒸出。
混合物在140℃下攪拌1.5小時(shí)，冷卻至100℃后，反應(yīng)混合物中加入205毫升水，并將其在90℃下攪拌15分鐘。
在稍冷卻下，加入100毫升濃度為30%的硫酸，將固體物用吸濾漏斗將其吸濾分離出，并用200毫升水和200毫升異丙醇洗滌。
固體物在70℃下真空干燥過(guò)夜。
產(chǎn)物重59.4克，產(chǎn)率77.2%。
實(shí)施例5在85-95℃下，將55.6克三丁胺加入到在95毫升環(huán)己烷中的44.7克N，N-二甲基氨基丙烯酸乙酯，在1小時(shí)內(nèi)滴加62克2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯。
然后將250毫升水加入到反應(yīng)混合物中，并且分離出含水鹽相。
攪拌下，含水鹽相用1×(或以上)50毫升環(huán)己烷萃取，并且將合并之有機(jī)相在水泵真空下蒸發(fā)至干。
殘余物經(jīng)125毫升丁基乙二醇處理，混合物加熱至70℃，并且在15分鐘內(nèi)滴加20.2克環(huán)丙胺。
放氣停止之后，再加入160毫升丁基乙二醇和44克碳酸鉀，并且將混合物慢慢加熱至140℃。
當(dāng)混合物加熱至140℃后，攪拌1.5小時(shí)，然后冷卻至100℃，并加入205毫升水。
15分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加42克乙酸，并將混合物冷卻至室溫。
用吸濾漏斗將沉淀分離，并用水和異丙醇洗滌。
生成物在50℃下真空干燥過(guò)夜，其重量為54.6克，產(chǎn)率71%。
實(shí)施例6將在148毫升甲苯中的86克N，N-二甲基氨基丙烯酸甲酯和105克三丁胺加熱至105℃，并且在1小時(shí)內(nèi)滴加124克2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯。
當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻至50℃后，將其各用250毫升水萃取(×2)。
經(jīng)水泵抽真空下將有機(jī)相基本上濃縮，在其內(nèi)部溫度為70-75℃下，將37.5克環(huán)丙胺滴加至殘余物中。結(jié)果導(dǎo)致氣態(tài)二甲基胺排出，至到反應(yīng)結(jié)束為止。
將86.8克碳酸鉀和500毫升丁基乙二醇加入到反應(yīng)混合物中，然后將其慢慢加熱至135-145℃。在該過(guò)程中，有少量的低沸點(diǎn)組分蒸出。
在135-145℃下保持1.5小時(shí)，然后將混合物冷卻至100℃，滴加入535毫升濃度為10%的乙酸。
生成的懸浮液冷卻至室溫，用吸濾漏斗將固體物分離出，并且用175毫升水和200毫升濃度為80%的異丙醇洗滌。
生成物在70℃下真空干燥過(guò)夜。
產(chǎn)物重220克，產(chǎn)率為78.1%。
權(quán)利要求
1.制備如通式I所示的喹諾酮羧酸的方法
其中，R1代表丙基，環(huán)丙基，異丙基或乙烯基，X1表示氟，氯，Br，CN，NO2或氫，以及X2，X3和X4代表氟，氯，NO2或氫，該方法的特征在于，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物經(jīng)過(guò)稱之為“一個(gè)容器的反應(yīng)”生成式Ⅳ化合物，其中無(wú)需中間產(chǎn)物的分離步驟，而反應(yīng)是在溶劑和堿存在下進(jìn)行的，需要時(shí)加熱至50-150℃；在50-120℃溫度和上述溶劑和式R1NH2(其中R1如上述定義)的胺存在下，將式Ⅳ化合物經(jīng)胺交換，生成式Ⅴ化合物(式Ⅴ中各集團(tuán)如上述定義)；然后在80-180℃之間溫度和堿存在下，將式Ⅴ化合物環(huán)化及水解，并且通過(guò)加酸使式I化合物沉淀出來(lái)，式Ⅱ中，
X1至X4如上述定義，X5代表鹵素，尤其是指氯或氟，式Ⅲ中
R2和R3可是相同的或不同的，并代表C1-C4烷基，式Ⅳ化合物為
式Ⅴ化合物為
2.制備如通式Ⅰ所示的喹諾酮羧酸的方法，
其中，R1代表環(huán)丙基，X1表示氟，氯，Br，CN，NO2或氫，以及X2，X3和X4代表氟，氯，NO2或氫，該方法的特征在于，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物經(jīng)過(guò)稱之為“一個(gè)容器的反應(yīng)”生成式Ⅳ化合物，其中無(wú)需經(jīng)中間產(chǎn)物的分離步驟，而反應(yīng)是在溶劑和堿存在下進(jìn)行的，需要時(shí)加熱至50-150℃;在50-120℃溫度和上述溶劑和環(huán)丙胺存在下，將式Ⅳ化合物經(jīng)胺交換，生成式Ⅴ化合物(式Ⅴ中各集團(tuán)如上述定義);然后在80-180℃之間溫度和堿存在下，將式Ⅴ化合物環(huán)化及水解，并且通過(guò)加酸使式Ⅰ化合物沉淀出來(lái)，式Ⅱ中，
X1至X4如上述定義，X5代表鹵素，尤其是指氯或氟，式Ⅲ中，
R2和R3可是相同的或不同的，并代表C1-C4烷基，式Ⅳ化合物為
式Ⅴ化合物為
3.制備如通式Ⅰ所示的喹諾酮羧酸的方法，
其中，R1代表環(huán)丙基，X1，X2和X3可以是相同的或不相同的，并代表氟或氯，并且X4代表氫，該方法的特征在于，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物經(jīng)稱之為“一個(gè)容器的反應(yīng)”生成式Ⅳ化合物，其中無(wú)需經(jīng)中間產(chǎn)物的分離步驟，而反應(yīng)是在溶劑和堿存在下進(jìn)行的，需要時(shí)加熱至50-150℃;在50-120℃溫度和上述溶劑和環(huán)丙胺存在下，將式Ⅳ化合物經(jīng)胺交換，生成式Ⅴ化合物(式Ⅴ中各集團(tuán)如上述定義);然后在80-180℃之間溫度和堿存在下，將式Ⅴ化合物環(huán)化和水解，并且通過(guò)加酸使式Ⅰ化合物沉淀出來(lái)，式Ⅱ中，
X1至X4如上述定義，X5代表鹵素，尤其是指氯或氟，式Ⅲ中，
R2和R3可是相同或不同的，并代未C1-C4烷基，式Ⅳ化合物為
式Ⅴ化合物為
4.制備如通式Ⅰ所示的喹諾酮羧酸的方法，
其中R1代表環(huán)丙基，X1和X4表示氫，X3代表氟，和X2表示氯，該方法的特征在于，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物經(jīng)稱之為“一個(gè)容器的反應(yīng)”生成式化合物，其中無(wú)需經(jīng)中間產(chǎn)物的分離步驟，而反應(yīng)是在溶劑和堿存在下進(jìn)行的，需要時(shí)加熱至50-150℃;在50-120℃溫度和上述溶劑和環(huán)丙胺存在下，將式Ⅳ化合物經(jīng)胺交換，生成式Ⅴ化合物(式Ⅴ中各集團(tuán)如上述定義);然后在80-180℃之間溫度和堿存在下，將式Ⅴ化合物環(huán)化和水解，并且通過(guò)加酸使式Ⅰ化合物沉淀出來(lái)，式Ⅱ中，
X1至X4如上述定義，X5代表鹵素，尤其是指氯或氟，式Ⅲ中
R2和R3可以是相同的或不同的，并代表C1-C4烷基，式Ⅳ化合物為
式Ⅴ化合物為
5.制備如通式Ⅰ所示的喹諾酮羧酸的方法，
其中，R1代表環(huán)丙基，X1和X2代表氯，和X3表示氟，和X4表示氫，該方法的特征在于，將式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物經(jīng)稱之為“一個(gè)容器的溶液”生成式Ⅳ化合物，其中無(wú)需經(jīng)中間產(chǎn)物分離步驟，而反應(yīng)是在溶劑和堿存在下進(jìn)行的，需要時(shí)加熱至50-150℃;在50-120℃溫度和上述溶劑和環(huán)丙胺存在下，將式Ⅳ化合物經(jīng)胺交換，生成式Ⅴ化合物(式Ⅴ中各集團(tuán)如上述定義);然后在80-180℃之間溫度和堿存在下，將式Ⅴ化合物環(huán)化和水解，并且通過(guò)加酸使式Ⅰ化合物沉淀出來(lái)，式Ⅱ中，
X1至X4如上述定義，和X5代表鹵素，尤其是指氯或氟，式Ⅲ中，
R2和R3可是相同的或不同的，并代表C1-C4烷基，式Ⅳ化合物為
式Ⅴ化合物為
全文摘要
制備式I的喹諾酮羧酸的方法，式I中，R
文檔編號(hào)C07D215/56GK1030911SQ8810463
公開(kāi)日1989年2月8日 申請(qǐng)日期1988年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月24日
發(fā)明者魯?shù)婪颉ど岜人? 邁克爾·普拉斯 申請(qǐng)人:拜爾公司