專利名稱：一種藥物組合物的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以2，4-二氨基-5-(取代的芐基)嘧啶衍生物作為有效成分的藥物組合物及其制法。
一方面，本發(fā)明提供了含有有效量、如通式Ⅰ所示的至少一種化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽作為有效成分，以及與該有效成分相混合的適當(dāng)?shù)墓腆w或液體藥用載體和(或)輔助劑的藥物組合物， 。
本發(fā)明的藥物組合物顯示出特別有用的止痛、解熱、抗炎、抗心絞痛和(或)抗氧化作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通式Ⅰ化合物及其可以藥用的與酸形成的鹽在對(duì)人的臨床應(yīng)用中具有有用的和特有的優(yōu)點(diǎn)。通式Ⅰ化合物的止痛和抗炎治療指數(shù)比對(duì)照化合物消炎痛分布高1和2個(gè)數(shù)量級(jí)。與這些作用伴隨的解熱作用，和乙酰水楊酸處于同一數(shù)量級(jí)，伴隨的抗氧化作用與對(duì)照化合物相同或高2個(gè)數(shù)量級(jí)。通式Ⅰ化合物即使在中毒劑量下也不會(huì)引起胃粘膜損傷。大部分通式Ⅰ化合物對(duì)大白鼠的抗心絞痛作用比雙苯丙胺強(qiáng)。
下列通式Ⅰ化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽顯示出特別有價(jià)值的藥物作用2，4-二氨基-5-(4-甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3，5-二甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(2，4-二甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(2，3-二甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3，4-亞甲二氧基芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-乙氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-烯丙氧基芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-正丁氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-甲氧乙氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-芐氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-羥基芐基)嘧啶。
通式Ⅰ化合物的鹽可以是與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的可以藥用的鹽，例如可以是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、抗壞血酸鹽等等。
下列試驗(yàn)證明了通式Ⅰ化合物的藥物活性。
1)對(duì)小白鼠的急性毒性方法用CFLP小白鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將體重18-22克的雌雄試驗(yàn)鼠分成若干組，每組至少10只。將試驗(yàn)化合物溶解在含0.2%吐溫80的蒸餾水溶液中，按20-30毫升/千克給小白鼠口服溶液。給藥后觀察14天，按照Litchfield-Wilcoxon法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)定，結(jié)果總結(jié)在表Ⅰ中。
表Ⅰ對(duì)小白鼠的急性毒性試驗(yàn)化合物 LD50毫克/千克實(shí)施例號(hào)1約3502約4103約8004約20005約5006約7507約3508約15009＞200010＜50011＞200012＞2000消炎痛22.5乙酰水楊酸1350
2，止痛作用(大白鼠的“扭體試驗(yàn)”)方法給體重130-170克的大白鼠按8毫升/千克腹膜內(nèi)注射乙酸(0.75%，v/v)。注射乙酸5分鐘后，在10分鐘內(nèi)對(duì)有特有扭體反應(yīng)的總鼠數(shù)進(jìn)行計(jì)數(shù)并用對(duì)照組的百分?jǐn)?shù)表示。在給試驗(yàn)鼠注射乙酸之前1小時(shí)，經(jīng)口給予試驗(yàn)組10只大白鼠試驗(yàn)化合物或賦形劑(對(duì)照)。試驗(yàn)結(jié)果列于表Ⅱ中。
表Ⅱ?qū)Υ蟀资蟮闹雇醋饔迷囼?yàn)化合物治療指數(shù)實(shí)施例號(hào)1約8.12約5.93約8.04約33.35約5.06約57.07約7.68約42.99＞125.010＜14.311＞37.012＞40.0消炎痛4.8
3，對(duì)大白鼠的解熱作用方法用Wistar大白鼠進(jìn)行試驗(yàn)。將體重160-200克的雌雄Wistar大白鼠分成每10只一組。在每只鼠背部不同部位皮下注射2毫升20%啤酒酵母在0.9%鹽水溶液中的懸浮液，使試驗(yàn)鼠發(fā)熱。18小時(shí)之后，按10毫升/千克經(jīng)口給予試驗(yàn)化合物或賦形劑(對(duì)照)。在此期間，試驗(yàn)鼠被禁食，但可以隨意飲水。給予試驗(yàn)化合物前兩天和處理后每隔60分鐘，用熱試驗(yàn)溫度計(jì)測(cè)量試驗(yàn)鼠的直腸溫度。將實(shí)驗(yàn)中體溫增加小于0.8℃的試驗(yàn)鼠除去。按照Duncan的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)定試驗(yàn)結(jié)果，將其列于表Ⅲ中。
表Ⅲ對(duì)大白鼠的解熱作用試驗(yàn)化合物劑量最大體溫降低實(shí)施例號(hào)(毫克/公斤)℃12000.961001.071000.781000.8乙酰水楊酸2001.0
4，化學(xué)發(fā)光作用方法把試驗(yàn)化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，濃度為10-1M，用培養(yǎng)介質(zhì)制備各種稀釋液。
從健康的志愿者身上抽取肝素化的血液(10國(guó)際單位/毫升)。此血用等體積葡聚糖稀釋，然后沉降分離白血細(xì)胞。用Uromio梯度法分離粒性白細(xì)胞。按Ficoll-Uromio梯度法離心(比重1.078，30分鐘，2000轉(zhuǎn)/分)分離單核細(xì)胞。此細(xì)胞用Parker TC-19介質(zhì)洗滌兩次，然后懸浮在相同介質(zhì)中(106細(xì)胞/毫升)。此細(xì)胞懸浮液在暗盒子中放置15分鐘。將3-氨基苯二酰肼溶解在濃氫氧化銨中，并用下述溶液稀釋50毫升三羥甲氨基甲烷-Parker介質(zhì)(含1.2克三羥甲氨基甲烷，pH＝7.4)150毫升Paker組織培養(yǎng)介質(zhì)4毫升40%(W/V)葡萄糖水溶液。
3-氨基二酰肼的最終濃度為32μM。在塑料管形瓶中測(cè)量3-氨基苯二酰肼溶液(500微升)并將其置于暗處(37℃)。加入細(xì)胞和促進(jìn)劑(植物血凝素，PHA，10微克/毫升)使反應(yīng)開(kāi)始。
連續(xù)輕輕地振蕩管形瓶，用貝克曼LS-100型分光計(jì)(關(guān)閉重合電路)每2.5分鐘測(cè)量一次PHA促進(jìn)作用，共測(cè)量15分鐘。與用溶劑處理過(guò)的對(duì)照細(xì)胞比較，算出測(cè)得計(jì)數(shù)的百分?jǐn)?shù)。每個(gè)試驗(yàn)化合物至少試驗(yàn)五個(gè)濃度，至少用三份平行試樣。
試驗(yàn)結(jié)果列于表Ⅳ中。
表Ⅳ粒性白細(xì)胞化學(xué)發(fā)光的測(cè)量數(shù)據(jù)試驗(yàn)化合物 IC50M實(shí)施例號(hào)1 約 10-42 約 10-47 約 10-68 約 10-69 約 10-6消炎痛 10-4保泰松 10-4炎痛喜康 10-4根據(jù)上表中化學(xué)發(fā)光的測(cè)量數(shù)據(jù)可知，通式Ⅰ化合物能抑制游離的氧基形成。這些游離氧基會(huì)導(dǎo)致組織損傷，抑制上述基團(tuán)形成的作用可應(yīng)用于治療。在這方面具有活性的藥劑可以用作抗炎劑，而且可以抑制衰老過(guò)程。眾所周知，因游離的氧基所造成的組織機(jī)構(gòu)損害在衰老過(guò)程中起重要作用。
在上述試驗(yàn)中使用下列對(duì)照化合物保泰松＝3，5-二氧-1，2-二苯基-4-(正丁基)吡唑烷;
消炎痛＝1-(對(duì)-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1-H-吲哚-3-乙酸;
炎痛喜康＝4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
按標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行上述試驗(yàn)。參照下列文獻(xiàn)Litchfield，J.T.，Wilcoxon，F(xiàn).，J.Pharmacol.Exp.Ther.，96，99-113頁(yè)(1949);Newbould，B.B.，Brit.J.Pharmacol.35，487(1969);Shay，H.，Kemarov，S.A.，F(xiàn)els，S.S.，Meranze，D.，Gruenstein，M.，Siplet，H.，Gastroenterology，5，45(1945);Stickney，J.C.，Northup，D.W.，VanLiere，E.J.，Arch，int，Pharmacodyn，147，113(1964);Winter，C.A.，劑Risley，E.A.，Nuss，G.W.，Proc.Soc，Exp.Biol.Med.111，544-547(1962)。
本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法，即將通式Ⅰ化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽與適當(dāng)?shù)亩栊怨腆w或液體藥用載體相混合而制得。
通式Ⅰ的化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽可以制成適于經(jīng)口、經(jīng)直腸或非腸道給藥的劑型。適于口服的組合物可以是，例如片劑、丸劑、包衣丸劑、糖衣丸劑、腸溶片劑或糖衣丸劑或膠囊劑。該組合物有效成分的含量最好在大約100-500毫克之間。
口服的組合物，可以含有在制藥工業(yè)中通常使用的載體和(或)輔助劑，例如乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣、淀粉衍生物(如羧甲基淀粉)、硅酸或粘合劑(如聚乙烯基吡咯烷酮等)或滑潤(rùn)劑(如硬脂酸鎂或滑石等)。
適于口服的組合物也可以制成水懸浮液或分散液的形式。除了常用的添加劑，例如顏色改進(jìn)劑、染料、乳化劑或穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯等)之外，上述組合物可以含有水、乙醇、丙二醇或甘油等作為稀釋劑。
片劑可以用干顆粒法或濕顆粒法制備。糖衣丸劑是利用已知方法制丸芯并于芯上包上適當(dāng)包衣制得的。膠囊劑是在軟質(zhì)或硬質(zhì)明膠囊中填入適當(dāng)?shù)幕旌衔锍煞种瞥傻摹?br> 適于直腸給藥的栓劑通常含有約0.01-0.5克有效成分。將成分均勻分散在熔化的栓劑基質(zhì)(如可可脂、WitepsolH15等)中，然后把熔融物注入合適的模型，冷卻，把栓劑包上鋁箔或錫箔，制得栓劑。
適于非腸道給藥的注射劑，可以通過(guò)靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給藥。注射液的有效成分含量，最好在大約0.005-0.25克/毫升范圍內(nèi)。最好把注射液灌入1或2毫升安瓿內(nèi)，該安瓿內(nèi)有效成分的含量，優(yōu)選為大約0.0025-0.25克/安瓿。適于非腸道給藥的注射液，優(yōu)選水、芝麻油、花生油、丙二醇水溶液或任何其它藥用的溶劑作為稀釋劑。最好制成水溶液。注射液中所含的通式Ⅰ化合物，最好是其水溶性鹽。需要時(shí)，可以用本身已知的方法將水溶液緩沖，或者借助于適量氯化鈉或葡萄糖把水溶液制成等滲液。必要時(shí)，可以用已知的方法將得到的溶液滅菌。
通式Ⅰ化合物或其與酸形成的鹽每日的劑量，可以在較大范圍內(nèi)變化。為了減輕成年病人輕微的疼痛或中等強(qiáng)度的疼痛(例如，頭痛、牙痛、腰痛、背痛、神經(jīng)痛、肌痛、因發(fā)燒伴隨的發(fā)冷、手術(shù)后疼痛等等)，可以服用片劑，每次服1或2片，每片含10-500毫克有效成分，每日服二或三次。
在慢性風(fēng)濕性炎癥和變性風(fēng)濕病例中，每天可以服用8-10片，具體地說(shuō)每6-8小時(shí)服2片。
兒童的優(yōu)選日劑量為半片或1片，每片含10-250毫克有效成分，每日服三～四次。
在各種適應(yīng)癥中，通式Ⅰ化合物的日劑量一般為5-4000毫克左右。
作為止痛劑和解熱劑，日劑量為5-2000毫克，一天分三或四次服完。11歲以下的兒童每天劑量最好為5-250毫克，而成人每天劑量最好為50-2000毫克。
治療風(fēng)濕性炎癥和各種原因的風(fēng)濕病(變性或非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病)時(shí)，兒童和成人的優(yōu)選劑量分別為大約100-1500毫克和300-4000毫克。
我們希望強(qiáng)調(diào)的是，上述劑量范圍僅僅是提供資料，而實(shí)際劑量總是根據(jù)具體病例的全部情況和醫(yī)生的處方確定。因此，實(shí)際劑量也可以高于或者低于上述劑量范圍。
可以用已有技術(shù)中所述的方法制備通式Ⅰ化合物及其可以藥用的與酸形成的鹽。
因此，通式Ⅰ化合物及其可以藥用的與酸形成的鹽，可以按下列方法制備，例如a)使通式Ⅷ化合物
與二乙二醇單低級(jí)烷基醚(通式Ⅳ)反應(yīng)
并且使如此制得的通式Ⅴ化合物與胍或其與酸形成的鹽反應(yīng);
或者b)使通式Ⅷ化合物與乙二醇單低級(jí)烷基醚(通式Ⅵ)反應(yīng)
并且使如此制得的通式Ⅶ化合物與胍或其與酸形成的鹽反應(yīng);
而且，當(dāng)需要時(shí)把基團(tuán)R1和(或)R2分別轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌腞1和(或)R2，并且當(dāng)需要時(shí)，把通式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠淇梢运幱玫呐c酸形成的鹽(通式中，R代表低級(jí)烷基，R1和R2定義如上)。
另一方面，本發(fā)明還提供了應(yīng)用通式Ⅰ化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽制備具有止痛、解熱、抗炎、抗心絞痛和(或)抗氧化作用的藥物組合物。
又一方面，本發(fā)明還提供了通式Ⅰ化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽對(duì)于止痛、解熱、抗炎、抗心絞痛和(或)抗氧化治療方面的效用。
本發(fā)明的藥物組合物之優(yōu)點(diǎn)在于這樣一個(gè)事實(shí)，即通式Ⅰ化合物的止痛和抗炎作用顯著超過(guò)本領(lǐng)域中一般使用的市售品，而且通式Ⅰ化合物還同時(shí)避免了已知抗炎和止痛劑所特有的對(duì)胃粘膜的損傷作用。因此，通式Ⅰ化合物顯示出所希望的止痛和抗炎作用，并且不會(huì)導(dǎo)致所不希望的潰瘍付作用。
在下列實(shí)施例中將會(huì)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，但是所述的實(shí)施例并不限制保護(hù)范圍。
實(shí)施例Ⅰ.通式Ⅰ化合物的制備實(shí)施例12，4-二氨基-5-(4-甲氧芐基)嘧啶將27.2克(0.2摩爾)4-甲氧基苯甲醛(Fluka10440)、2.5克3-甲氧基丙腈、70毫升甲醇和3克氫氧化鉀的混合物于60℃攪拌8小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物，用500毫升水稀釋，用苯萃取兩次，每次100毫升。有機(jī)層經(jīng)干燥后，真空蒸發(fā)。殘余物溶解在50毫升二甘醇單甲基醚中，然后加入3克粉末狀甲醇鈉，把混合物加熱到75-77℃，并于此溫度下攪拌3小時(shí)。向混合物中加入80毫升異丁醇、53克鹽酸胍和27克甲醇鈉的30%甲醇溶液。將反應(yīng)混合物加熱到92℃，蒸發(fā)除去甲醇。在此溫度下加熱反應(yīng)混合物7小時(shí)，然后冷卻，濾出析出的結(jié)晶，用乙醇水溶液重結(jié)晶，得到23.2克所需的化合物，產(chǎn)率57%，熔點(diǎn)206-209℃。
式C12H14N4O的元素分析計(jì)算值C62.59%，H6.13%，N24.33%實(shí)測(cè)值C62.61%，H5.96%，N24.21%。
實(shí)施例2-7按與實(shí)施例1類似的方式制備下列化合物。
實(shí)施例22，4-二氨基-5-(3-甲氧芐基)嘧啶用3-甲氧基苯甲醛(Fluka64780)作為原料制備所需的化合物，熔點(diǎn)221-223℃。
式C12H14N4O的元素分析計(jì)算值C62.59%，H6.13%，N24.33%實(shí)測(cè)值C62.58%，H6.05%，N24.21%。
實(shí)施例32，4-二氨基-5-(3，5-二甲氧芐基)嘧啶用3，5-二甲氧基苯甲醛(Fluka38630)作原料制備所需的化合物，熔點(diǎn)164-168℃。
式C13H16N4O2的元素分析計(jì)算值C59.98%，H6.19%，N21.56%，實(shí)測(cè)值C60.32%，H6.26%，N21.65%。
實(shí)施例42，4-二氨基-5-(2，4-二甲氧芐基)嘧啶用2，4-二甲氧基苯甲醛(Fluka38619)作原料制備所需的化合物，熔點(diǎn)170-174℃。
式C13H16N4O2的元素分析計(jì)算值C59.98%，H6.19%，N21.56%，實(shí)測(cè)值C60.02%，H6.29%，N21.35%。
實(shí)施例52，4-二氨基-5-(2，3-二甲氧芐基)嘧啶用2，3-二甲氧基苯甲醛(Fluka38610)作原料制備所需的化合物，熔點(diǎn)194-198℃。
式C13H16N4O2的元素分析計(jì)算值C59.98%，H6.19%，N21.56%，實(shí)測(cè)值C59.97%，H6.27%，N21.47%。
實(shí)施例62，4-二氨基-5-(3，4-亞甲二氧基芐基)嘧啶用3，4-亞甲二氧基苯甲醛(Fluka80820)作原料制備所需的化合物，熔點(diǎn)248-255℃。
式C12H12N4O2的元素分析計(jì)算值C59.01%，H4.95%，N22.94%，實(shí)測(cè)值C59.45%，H5.14%，N22.66%。
實(shí)施例72，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-乙氧芐基)嘧啶用3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛作原料制備所需的化合物，熔點(diǎn)195-196℃。
式C14H18N4O2的元素分析計(jì)算值C61.29%，H6.61%，N20.42%，實(shí)測(cè)值C60.84%，H6.68%，N20.00%。
用作原料的3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛可以按如下方法制備向30.4克(0.2摩爾)香草醛、12克(0.3摩爾)氫氧化鈉和300毫升水的溶液中，加入37.4克(0.24摩爾)乙基碘。將反應(yīng)混合物加熱至沸騰并保持15小時(shí)，然后冷卻，用苯萃取。蒸發(fā)萃取液。將粗殘余物溶于110毫升25%氫氧化鈉水溶液中，用活性炭處理，使呈堿性(pH12)。濾出析出的結(jié)晶，用水洗，干燥。制得24.8克3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛，產(chǎn)率69%，熔點(diǎn)65-67℃。
實(shí)施例82，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-烯丙氧芐基)嘧啶鹽酸鹽除了用3-甲氧基-4-烯丙氧基苯甲醛作為原料之外，按和實(shí)施例1類似的方法進(jìn)行制備。反應(yīng)混合物按下法處理將粗產(chǎn)物溶解在鹽酸水溶液中，溶液用活性炭處理，蒸發(fā)溶液，過(guò)濾析出的結(jié)晶產(chǎn)物，用乙醇水溶液洗滌并經(jīng)干燥。得到的所需化合物在236-237℃熔融。
式C15H18N4O2·HCl的元素分析計(jì)算值C55.86%，H5.93%，N17.37%，Cl11.43%，實(shí)測(cè)值C55.73%，H5.87%，N17.21%Cl11.30%。
用作原料的3-甲氧基-4-烯丙氧基苯甲醛的制備方法，除了用烯丙基溴之外與實(shí)施例7相似。如此得到的淡黃色油狀物的折射率n25D＝1.5772。
實(shí)施例92，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-正丁氧芐基)嘧啶按照與實(shí)施例7類似的方法，由3-甲氧基-4-正丁氧基苯甲醛制備所需的化合物，熔點(diǎn)143-147℃。
式C16H22N4O2的元素分析計(jì)算值C63.55%，H7.33%，N18.53%，實(shí)測(cè)值C63.12%，H7.48%，N18.40%。
用作原料的3-甲氧基-4-正丁氧基苯甲醛，可以按與實(shí)施例7類似的方法用正丁基溴制備。如此得到的淡黃色油狀物的折射率n25D＝1.5535。
實(shí)施例102，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-甲氧基乙氧-芐基)嘧啶用3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基苯甲醛制備所需的化合物，熔點(diǎn)163-164℃。
式C15H20N4O3的元素分析計(jì)算值C59.19%，H6.22%，N18.41%，實(shí)測(cè)值C58.80%，H6.59%，N18.42%。
上述苯甲醛原料按和實(shí)施例7類似的方法制備，熔點(diǎn)64-67℃。
實(shí)施例112，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-芐基氧基-芐基)嘧啶用3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛制備所需的化合物，溶點(diǎn)198-202℃。
式C19H20N4O2的元素分析計(jì)算值C67.84%，H5.99%，N16.65%，實(shí)測(cè)值C67.40%，H5.98%，N16.35%。
用作原料的3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛可以按實(shí)施例7類似的方法制備，熔點(diǎn)59-63℃。
實(shí)施例122，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-羥基芐基)嘧啶氫溴酸鹽將10克2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-芐氧基芐基)嘧啶(實(shí)施例11)溶解在500毫升二噁烷中。在0.2克鈀/炭催化劑存在下，于3個(gè)大氣壓和60-65℃進(jìn)行氫化。吸收了計(jì)算量氫氣之后濾出催化劑，真空蒸發(fā)濾液。殘余物溶解在50毫升水和8克48%氫溴酸溶液的混合物中。冷卻后濾出沉淀并經(jīng)干燥。得到7.9克所需的化合物，熔點(diǎn)261-263℃。
式C12H14N4O2·HBr的元素分析計(jì)算值C44.05%，H4.62%，N17.12%，Br24.44%，實(shí)測(cè)值C44.12%，H4.63%，N16.66%，Br23.86%。
Ⅱ.有關(guān)制備藥物組合物的實(shí)施例實(shí)施例13用制藥工業(yè)本身已知的方法制備具有下列成分的片劑
成份含量(克/片)實(shí)施例1的化合物0.200乳糖0.110馬鈴薯淀粉0.055支鏈淀粉甘醇酸鈉0.010明膠0.008硬脂酸鎂0.001總重0.384克實(shí)施例14用制藥工業(yè)本身已知的方法制備具有下列成分的片劑成分含量(克/片)實(shí)施例2的化合物0.400乳糖0.150馬鈴薯淀粉0.080支鏈淀粉甘醇酸鈉0.020明膠0.016硬脂酸鎂0.002總重0.668克實(shí)施例15用制藥工業(yè)本身已知的方法制備具有下列成分的栓劑成分含量(克/片)實(shí)施例3的化合物0.160WitepsolH151.340實(shí)施例16用制藥工業(yè)本身已知的方法制備具有下列成分的栓劑成分含量(克/片)實(shí)施例4的化合物0.250WitepsolH151.500實(shí)施例17用制藥工業(yè)本身已知的方法制備注射液。
成分量實(shí)施例8的化合物0.1000克抗壞血酸0.187克蒸餾水加至2.0毫升實(shí)施例18按制藥工業(yè)本身已知的方法制備具有下列成分的注射液成分量實(shí)施例8的化合物0.200克抗壞血酸0.374克蒸餾水加至2毫升實(shí)施例19用制藥工業(yè)本身已知的方法制備具有下列成分的懸浮液成分量實(shí)施例10的化合物2.0克對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1克洋茴香醑0.25克Keltrol(蒼耳烷膠)61.0克蒸餾水加至100.0毫升
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物的制備方法，該藥物組合物中含有有效量、如通式I所示的至少一種化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽作為有效組分，以及與該有效成分相混合的適宜的惰性固體或液體載體和(或)輔助劑，
式中R1和R2可以相同或不同，各代表氫、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基或苯基-(C1-C3烷氧基)，或者R和R共同形成C-C亞烷二氧基；條件是符號(hào)R和R2中至少一個(gè)不是氫，另一個(gè)條件是R1和R2不能代表3，4-二甲氧基取代基，該方法包括把通式I化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體藥用載體和(或)輔助劑相混合，并將此混合物制成適于醫(yī)療用途的劑型。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，該藥物組合物含有如通式Ⅰ(其中R1、R2如上所述)所示的至少一種化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽作為有效成分，以及與該有效成分相混合的適宜的惰性固體或液體載體和(或)輔助劑，并且具有止痛、解熱、抗炎、抗心絞痛和(或)抗氧化作用。
3.按照權(quán)利要求1所述的方法，該藥物組合物含有下述化合物或其可以藥用的與酸形成的鹽作為有效成分2，4-二氨基-5-(4-甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3，5-二甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(2，4-二甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(2，3-二甲氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3，4-亞甲二氧基芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-乙氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-烯丙氧基芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-正丁氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-甲氧乙氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-芐氧芐基)嘧啶，2，4-二氨基-5-(3-甲氧基-4-羥基芐基)嘧啶。
4.按照權(quán)利要求1所述的方法，該藥物組合物含有通式Ⅰ化合物的鹽酸鹽作為有效成分。
5.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的方法，該藥物組合物的劑型為適合于經(jīng)口、經(jīng)直腸或非胃腸道給藥的劑型。
6.按照權(quán)利要求5所述的方法，該藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、丸劑、包衣丸劑、糖衣丸劑、溶液劑、懸浮液、栓劑或注射劑。
7.應(yīng)用通式Ⅰ化合物(其中R1和R2如權(quán)利要求1所述)或其可以藥用的與酸形成的鹽制備具有止痛、解熱、抗炎、抗心絞痛和(或)抗氧化作用的藥物組合物。
全文摘要
通式I化合物及其可以藥用的與酸形成的鹽具有有用的止痛、解熱、抗炎、抗心絞痛和抗氧化作用；式中，R
文檔編號(hào)C07D405/06GK1030700SQ8810446
公開(kāi)日1989年2月1日 申請(qǐng)日期1988年7月22日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月22日
發(fā)明者路茲·皮托克茲, 伊斯特萬(wàn)·西莫尼, 伊萬(wàn)·貝克, 加伯·吉格勒, 馬頓·菲克特, 伊尼科·斯茲特·尼·齊思里, 阿蒂拉·曼迪, 弗里吉思·喬治尼, 安達(dá)思·迪茲, 埃勒墨·加克法爾維, 卡塔林·祖科維克斯, 克拉爾·加多, 瑪麗·赫吉都斯 申請(qǐng)人:埃吉斯藥物工廠