一種n-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物及其制備方法，化合物的結(jié)構(gòu)式為：制備：以苯胺為原料，與氟硼酸、亞硝酸鈉在5℃以下反應(yīng)制得苯基氟硼酸重氮鹽；將苯基氟硼酸重氮鹽和N-甲基馬來酰亞胺在三氯化鈦存在下以丙酮/水為溶劑，在-15℃～25℃反應(yīng)，即得。本發(fā)明制備的N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺收率高，原料廉價(jià)易得，反應(yīng)操作簡單，反應(yīng)路線短，三廢少，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種N-甲基-3-苯基號拍酰亞胺化合物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于苯琥胺類化合物及其制備領(lǐng)域，特別涉及一種N-甲基-3-苯基琥珀酰 亞胺化合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 苯琥胺（Phensuximide)化學(xué)名為N-甲基-3-苯基琥?白酰亞胺⑴是 一種治療癲癇發(fā)作的琥珀酰亞胺類化合物，常用于其癲癇小發(fā)作和精神運(yùn)動性的 發(fā)作，口服：每次〇. 5g，1日2-3次。兒童每日每千克體重20?50mg，分2-3次， 從小劑量開始，3-4 周加至足量。（Kesselheim，A.S. ;Stedman，M.R. ;Bubrick，E. J. ；Gagne, J. J. ；Misono, A. S. ；Lee, J. L. ；Brookhart, M. A. ；Avorn, J. ；Shrank, ff. H. Drugs, 2010, 70(5) :605-621 ；Lapszewicz, J. ；Lange, J. ；Rump, S. ；ffalczyna, K.. European Journal of Medicinal Chemistry, 1978, 13 (5):465-8. ；Tracy, G.； Blaise, B. ；, Avital, C. ；David, C. ；Carlos, G. ；Reetta, K. ；Richard, M. ；Emilio, P.； Torb jorn, T. · EpiI印sia, 2006, 47(7) : 1094-1120)。文獻(xiàn)報(bào)道的 N-甲基-3-苯基琥珀酰 亞胺的合成方法主要包括：方法一，以2-苯基-1，4- 丁二醇和甲胺為原料在溴化1，3-二 苯基咪挫和四三苯基磷氫化釕[RuH2(PPh3) 4]的催化下經(jīng)過環(huán)合得到（I) (Zhang, J.; Senthilkumar, M. ；Ghosh, S. C. ；Hong, S. Η. . . Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49 (36) : 6391 -6395)。方法二，苯硼酸在銘的催化下與N-甲基馬來酰亞胺加成得到（l)(Korenaga,T.; Ko, A. ;Shimada, Κ· · Journal of Organic Chemistry, 2013, 78(19):9975-9980)。方法 三，3-苯基-4-甲硫基馬來酰亞胺與碘甲烷在堿的作用下發(fā)生取代反應(yīng)，然后進(jìn)行還原得 到（I) (Tominaga, Y. ；Shigemitsu, Y. ；Sasaki, K. . Journal of Heterocyclic Chemistry, 2002,39,（3): 571-591)。方法四，2-苯基丁二酸與甲胺直接環(huán)合，或者先將2-苯基丁二酸 脫水制得3-苯基琥珀酸酐，再與甲胺環(huán)合得到2-苯基丁二酸酐然后與甲胺反應(yīng)得到（1) (Miller, Y. C. A. ;Lon，L. · J. Am. Chem. Soc.，1951，73:4895-4898 ;) 〇
[0003] 合成方法一：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物，其特征在于：所述化合物的結(jié)構(gòu)式為：
2. -種如權(quán)利要求1所述的N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物的制備方法，包括： (1) 將苯胺、水、氟硼酸水溶液混合，然后在〇_5°C攪拌滴加亞硝酸鈉和水，滴畢升至室 溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)l_2h，抽濾，得到苯基氟硼酸重氮鹽；其中苯胺、氟硼酸水溶液、亞硝酸鈉 的比例關(guān)系為〇? 5?Imol :220?300g :0? 55?I. 5mol ; (2) 在-15°C?-18°C將N-甲基馬來酰亞胺、還原劑、乙酸鈉、溶劑攪拌混合，然后分 批加入苯基氟硼酸重氮鹽，加入完畢后，在-15°C?室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2-12h，分離提純，得到 N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺；其中N-甲基馬來酰亞胺、苯基四氟硼酸鹽、還原劑的摩爾比 為 1. 0:1. 3 ?2. 0:2. 0 ?2. 5〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物的制備方法，其特征 在于：所述步驟（1)中氟硼酸水溶液的體積百分比濃度為40%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物的制備方法，其特征 在于：所述步驟（2)中溶劑為丙酮和水；其中N-甲基馬來酰亞胺與丙酮和水的比例關(guān)系為 lg: 5ml ?20ml: Iml ?5ml 〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物的制備方法，其特征 在于：所述步驟（2)中還原劑為三氯化鈦。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物的制備方法，其特征 在于：所述步驟（2)中分批加入苯基氟硼酸重氮鹽為2h加完。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物的制備方法，其特征 在于：所述步驟（2)中-15°C?室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2-12h為：-15°C攪拌反應(yīng)0. 5-lh，然后升溫至 室溫，攪拌反應(yīng)1-11. 5h。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種N-甲基-3-苯基琥珀酰亞胺化合物的制備方法，其特征 在于：所述步驟（2)中分離提純?yōu)椋赫羧ト軇┤缓蠹右宜嵋阴ポ腿?，合并有機(jī)層，有機(jī)層用 無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得到棕色固體，重結(jié)晶。
【文檔編號】C07D207/408GK104496880SQ201410838191
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月24日
【發(fā)明者】趙圣印, 陳中輝 申請人:東華大學(xué)