一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法，首先4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽和6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并噻吩反應(yīng)生成鹽酸雷洛昔芬粗品，粗品精制得鹽酸雷洛昔芬精品。本發(fā)明制備的鹽酸雷洛昔芬質(zhì)量好，純度高，制備方法簡單，能耗少，成本低。
【專利說明】一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及藥品制造領(lǐng)域，具體是一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 鹽酸雷洛昔芬，化學名：[6-羥基-2-(4-羥苯基）苯并[b]噻 酚-3-基]-[4-[2_(1_哌陡基）乙氧基]-苯基]-甲酮鹽酸鹽，分子式：C 28H28ClNO4S,簡稱： RLXF。雷洛昔芬的英文商品名為Evista?，是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM)。這種 藥物能干擾雌激素（estrogen)的某些活動，模擬雌激素的其它作用。在預(yù)防絕經(jīng)期骨質(zhì)疏 松癥方面有效，因它能代替雌激素提高骨質(zhì)密度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法，其制備方法簡 單，收率高。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法，包括如下步驟： (1) 、首先將4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、氯苯、二氯亞砜和二甲基甲酰 胺加入到反應(yīng)容器中攪拌，在75- 79°C下反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，再向其中加 入二氯甲烷、6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）苯并噻吩和三氯化錯，在27-29°C下攪拌反應(yīng)1. 5小時后，加入乙硫醇在32- 34°C下攪拌反應(yīng)0. 5 h，最后在30°C下，向其中繼續(xù)加入 四氫呋喃、鹽酸和水過濾、洗滌，得到鹽酸雷洛昔芬粗品； (2) 、將步驟（1)制得的鹽酸雷洛昔芬粗品加入甲醇和水的混合液中，加熱回流40-50 分鐘，反應(yīng)液再過濾、蒸餾、冷卻至室溫，再在冰箱中放置過夜、過濾、洗滌濾餅、真空干 燥得鹽酸雷洛昔芬精品。
[0006] 所述的步驟（1)中4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、氯苯、二氯亞砜、二 甲基甲酰胺、二氯甲烷、6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）苯并噻吩、三氯化鋁、乙硫醇、四氫呋喃 和鹽酸的質(zhì)量比為 1 :12-13 :2· 7- 2. 8 :0.01-0.015 :14.7-14. 8 :0.9-1:3. 3- 3. 4 :0.9- I :10. 6 -10. 7 :0.8 - 0.9。
[0007] 所述的步驟（2)中鹽酸雷洛昔芬粗品和甲醇的質(zhì)量比為I :17. 3 -17. 5。
[0008] 所述的步驟（1)中減壓蒸餾的具體步驟是先減壓蒸除氯苯和過量的二氯亞砜， 再加入氯苯，繼續(xù)減壓蒸除氯苯和殘余的二氯亞砜。
[0009] 本發(fā)明的優(yōu)點： 本發(fā)明合成的鹽酸雷洛昔芬質(zhì)量好，純度高，制備方法簡單，能耗少，成本低。

【具體實施方式】
[0010] 一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法，包括如下步驟： (1) 、首先將90 g 4-[2-(1-哌啶基）乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、IOOOmL氯苯、150 ml二 氯亞砜和Iml二甲基甲酰胺加入到反應(yīng)容器中攪拌，在75- 79°C下反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束 后先減壓蒸除氯苯和過量的二氯亞砜，再加入100 ml氯苯，繼續(xù)減壓蒸除氯苯和殘余的 二氯亞砜，再向其中加入1000 ml二氯甲燒、81 g 6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）苯并噻吩和 300g三氯化鋁，在27-29°C下攪拌反應(yīng)1. 5小時后，加入96 1111乙硫醇在32-341：下攪 拌反應(yīng)0. 5 h，最后在30°C下，向其中繼續(xù)加入1080 ml四氫呋喃、165 ml鹽酸和1080 ml水過濾、洗滌，得到鹽酸雷洛昔芬粗品；

【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 、首先將4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、氯苯、二氯亞砜和二甲基甲酰 胺加入到反應(yīng)容器中攪拌，在75- 79°C下反應(yīng)2小時，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾，再向其中加 入二氯甲烷、6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）苯并噻吩和三氯化錯，在27-29°C下攪拌反應(yīng)1. 5小時后，加入乙硫醇在32- 34°C下攪拌反應(yīng)0. 5 h，最后在30°C下，向其中繼續(xù)加入 四氫呋喃、鹽酸和水過濾、洗滌，得到鹽酸雷洛昔芬粗品； (2) 、將步驟（1)制得的鹽酸雷洛昔芬粗品加入甲醇和水的混合液中，加熱回流40-50 分鐘，反應(yīng)液再過濾、蒸餾、冷卻至室溫，再在冰箱中放置過夜、過濾、洗滌濾餅、真空干 燥得鹽酸雷洛昔芬精品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1) 中4-[2-(1_哌啶基）乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽、氯苯、二氯亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、 6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基）苯并噻吩、三氯化鋁、乙硫醇、四氫呋喃和鹽酸的質(zhì)量比為1 : 12-13 :2.7-2.8 :0.01-0.015 :14.7-14. 8 ：0. 9-1 ：3, 3-3. 4 ：0. 9-1 ：10.6-10.7 :0? 8 -0. 9〇
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法，其特征在于：所述的步驟（2) 中鹽酸雷洛昔芬粗品和甲醇的質(zhì)量比為1 :17. 3 -17. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸雷洛昔芬的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1) 中減壓蒸餾的具體步驟是先減壓蒸除氯苯和過量的二氯亞砜，再加入氯苯，繼續(xù)減壓蒸 除氯苯和殘余的二氯亞砜。
【文檔編號】C07D333/56GK104496963SQ201410713780
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月2日
【發(fā)明者】楊會來, 毛杰, 孫學喜 申請人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責任公司