2-硒基-5-氯-n-氧化吡啶及其配合物和制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶及其配合物和制備方法與應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。目前國(guó)內(nèi)外尚未報(bào)道該類化合物的抗菌和抗腫瘤活性，尤其該配合物的體外抗腫瘤活性研究表明，[CdL2]、[CuL2]和[BiL3]三種配合物，當(dāng)濃度為10μg/mL時(shí)，它們對(duì)幾種癌細(xì)胞的抑制率基本上都超過(guò)98%。本發(fā)明合成的配體和配合物的分子量較小，有利于穿透生物膜，且該類化合物抗菌譜廣，抑菌濃度低；該配體和配合物合成原料易得，價(jià)格低廉，且其制備方法操作容易，處理方便，產(chǎn)率較高。
【專利說(shuō)明】2-灑基-5-氯-N-氧化[]比惦及其配合物和制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種2-砸基-5-氯-N-氧化化巧及其配 合物和制備方法與應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 元素砸是瑞典化學(xué)家Berzehus于1817年在研究鉛室泥的組成時(shí)，首先從黃銅礦 中分離出來(lái)的一種新元素。砸是生命活動(dòng)中必需的微量元素之一，是哺乳動(dòng)物體內(nèi)的谷光 甘膚過(guò)氧化酶佑SH-Px)，楓化甲腺原氨酸-5-脫楓酶等一系列砸酶的活性中也，對(duì)人體多 種生理功能起關(guān)鍵性作用。1953年Schwarz發(fā)現(xiàn)砸能使大鼠免遭膳食性的肝壞死，并于 1957年提出砸是機(jī)體不能缺少的一種微量元素。1966年，化amberger等報(bào)道了砸抑制己 豆油的致癌作用，從此，砸的抑癌作用引起人們廣泛注意。近期大量研究表明，砸具有廣泛 的生物學(xué)作用，特別是對(duì)癌癥（如肺癌、腸癌、前列腺癌和肝癌等）。臨床試驗(yàn)表明，砸具有 強(qiáng)大的保護(hù)作用，對(duì)也臟病、老年性疾病、肝和膜臟疾病、不孕癥、高血壓、糖尿病、白內(nèi)障、 克山病、銀屑病及貧血等四十多種人類疾病有良好的預(yù)防治療作用。一般無(wú)機(jī)補(bǔ)砸劑毒性 較大、致死量LCg。相對(duì)較小，應(yīng)用受到限制。有機(jī)砸化合物同無(wú)機(jī)砸化合物相比，具有生物 利用度高、生物活性強(qiáng)、毒性低、環(huán)境污染小等特點(diǎn)。美國(guó)科學(xué)家Karam等研究發(fā)現(xiàn)，合成的 有機(jī)砸化合物要比無(wú)機(jī)砸化合物及天然砸化合物具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性及更低的毒性。近 年來(lái)，含砸藥物由于它在抗腫瘤、抗病毒W(wǎng)及治療神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)等方面的應(yīng)用，已成為國(guó)內(nèi) 外學(xué)者研究、開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。
[0003] 1983年，Welter等首先合成了依布砸晰（ebselen,化學(xué)名為2-苯基-1，2-苯并 異砸哇-3 (2H)-麗），并發(fā)現(xiàn)能明顯地延遲VJVGSH-Fe"誘導(dǎo)的大鼠微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物 (丙二酵、己焼、戊焼）的生成時(shí)間。它具有多重生物活性，包括抗癌活性，且能對(duì)抗抗癌藥 物的毒副作用，極低的毒性（口服LD日。>6180mg/kg，小鼠），是GSH-Px的最佳模擬物，目前 正在日本進(jìn)行III期臨床研究，是目前世界上研究最為廣泛的含砸化合物。2010年，我國(guó) Zeng等設(shè)計(jì)合成了新型砸化合物己焼砸晰（1,2-二（1,2-苯并異砸哇-3(2H)-麗）]己焼， 藥效學(xué)、藥理學(xué)W及毒理學(xué)研究表明，它是硫氧還蛋白還原酶抑制劑，在抑制硫氧還蛋白還 原酶同時(shí)，表現(xiàn)出具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤生長(zhǎng)、消退已形成腫瘤的功能；在與其他藥物 聯(lián)用時(shí)，有協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞的功效。該活性優(yōu)于依布砸晰，是擁有國(guó)際和國(guó)內(nèi)自主知識(shí)產(chǎn) 權(quán)的新型有機(jī)砸抗腫瘤藥，目前正在進(jìn)行臨床I期實(shí)驗(yàn)。1985年，Henderson, R. ;Rothge巧， E.F.;和Sc虹oeder，H.A.用2-漠化巧和砸氨化軸反應(yīng)合成了 2-砸基-N-氧化化巧及其與 鋒（II)的配合物（見(jiàn)美國(guó)專利US4496559)，該配合物具有很好的抗菌活性。2009年，^fa等 將2-砸基-N-氧化化巧和化Cl2 ? &0按2:1的比例于水和己醇中（1:1)反應(yīng)，獲得2-砸 基化巧-N-氧化物合化(II)配合物晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析表明，2-砸基化巧-N-氧化物合 化(II)配合物是一個(gè)二聚體。2010年Niu等用2-砸基-N-氧化化巧與氯化鉆在水：己醇 (1:1)溶液中獲得H (2-砸基化巧-N-氧化物）合鉆（III)配合物[Co(CsH4N0Se)3]。結(jié)構(gòu) 分析表明，H個(gè)2-砸基化巧N-氧化物配體利用化巧環(huán)外Se原子和0原子與中也Co (III) 離子直接馨合成八面體配合物。
[0004] 本發(fā)明介于有機(jī)（配體）和無(wú)機(jī)（金屬離子）之間配合物的合成和生物活性研究。 目前尚未發(fā)現(xiàn)有機(jī)雜環(huán)砸醇配合物作為抗菌和抗腫瘤等生物活性方面的研究報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 解決的技術(shù)問(wèn)題；本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種2-砸 基-5-氯-N-氧化化巧及其配合物和制備方法與應(yīng)用，該配合物對(duì)幾種癌細(xì)胞的抑制率基 本上都超過(guò)98%。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0007] 2-砸基-5-氯-N-氧化化巧，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 硒某-5-tr-N-
卩H特fiF#干.it結(jié)構(gòu)式如下：
2. 權(quán)利要求1所述的2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶的制備方法，其特征在于，步驟如下： 步驟一：攪拌下，將醋酐滴加至溶有2-氨基-5-氯吡啶的乙腈中，于55飛5°C下攪拌 反應(yīng)I. 5?2. 5h，其中醋酐與2-氨基-5-氯吡啶的摩爾比為I. 5?2. 5: 1，每mL乙腈中溶有 0· 35?50g2-氨基-5-氯吡啶； 步驟二：于4(T60°C下，滴加體積濃度為4(Γ50%的H2O2溶液，攪拌反應(yīng)2?4h，其中步驟 一中的2-氨基-5-氯吡啶與滴加的H2O2溶液中的H2O2的摩爾比為2. 5?3. 5:1 ; 步驟三：旋蒸至干，將旋蒸所得物溶于水中，用質(zhì)量濃度為1(Γ2〇%的NaOH水溶液調(diào)至pH= 8?9,攪拌回流廣2h; 步驟四：旋蒸至干，將所得物用乙醇重結(jié)晶，得2氨基-5-氯-N-氧化吡啶； 步驟五：于(T5°C下，向步驟四所得2-氨基-5-氯-N-氧化吡啶中依次加入4~6mol·L-1的鹽酸溶液、5?6mol·L-1亞硝酸鈉溶液，反應(yīng)2(T40min，得2-氨基-5-氯-N-氧 化吡啶重氮鹽溶液,其中，加入的4飛mol噸4的鹽酸溶液中的鹽酸、亞硝酸鈉溶液中的亞硝 酸鈉與2-氨基-5-氯-N-氧化吡啶的摩爾比為2. 4~3. 6:1: 1 ; 步驟六：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向質(zhì)量濃度為8. (Γ10. 0%的硒粉水溶液中滴加質(zhì)量濃度 為19. 4~20%的NaBH4水溶液，反應(yīng)至無(wú)色，將所得混合物滴加至步驟五所得2-氨 基-5-氯-N-氧化吡啶重氮鹽溶液中，于9(Γ100?下反應(yīng)2~4h;其中，所述NaBH4水溶液 中的NaBH4與硒粉水溶液中的硒粉的摩爾比為I. 8~3. 0 :1. 0 ; 步驟七：冷卻,抽濾，向?yàn)V液中滴加4飛mol噸4的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH= 2~3,有固體生 成，將得到的固體重新溶于質(zhì)量濃度為2(Γ30%的NaOH溶液中，抽濾取濾液；氮?dú)夥諊拢?濾液中滴加6~8mol 的鹽酸溶液，至pH= 2~3,生成沉淀，后經(jīng)抽濾，水、甲醇洗滌，即 得2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶。 3. 2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中M=Bi或Fe。
4. 權(quán)利要求3所述的2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物的制備方法，其特征在于， 當(dāng)M=Fe時(shí)，其步驟如下：將2-硒基-5-氯-N-氧化批陡溶于乙醇中，其中，每1.00mmol 2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶溶于2(T30mL乙醇中，用三乙胺調(diào)節(jié)pH= 6?7,得溶液I;將 質(zhì)量濃度為I. (Tl. 5%的FeCl3的水溶液滴加到溶液I中，于25?40°C下攪拌反應(yīng)4?6h， 后過(guò)濾，經(jīng)水、乙醇洗滌，真空干燥，即得所述2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物；其中 2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶與所述FeCl3的摩爾比為3. 2 :1 ; 當(dāng)M=Bi時(shí)，其步驟如下：將2-硒基-5-氯-N-氧化批陡溶于乙醇中，其中，每1.00mmol2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶溶于2(T30mL乙醇中，用三乙胺調(diào)節(jié)pH= 6?7,得溶液A;將 質(zhì)量濃度為1. 5?3. 0%的Bi(NO3) 3 · 5H20水溶液、濃HNO3依次滴加到溶液A中，于25?40°C 下攪拌反應(yīng)4飛h，后過(guò)濾，經(jīng)水、乙醇洗滌，真空干燥即得所述2-硒基-5-氯-N-氧化吡 啶金屬配合物；其中2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶、Bi(NO3) 3 ·5Η20、濃HNO3的摩爾比為3. 2 : 1 ：0. 5〇 5. 2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中M=Ni、Cu、Zn或CcL
6.權(quán)利要求5所述的2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物的制備方法，其特征 在于，步驟如下：將2-硒基-5-氯-N-氧化批陡溶于乙醇中，其中，每1.00mmol2-硒 基-5-氯-N-氧化吡啶溶于2(T30mL乙醇中，用三乙胺調(diào)節(jié)pH=6?7,得溶液A;將質(zhì)量 濃度為I. (Γ2. 0%的金屬鹽的水溶液或質(zhì)量濃度為I. 5~3. 0%的金屬鹽水合物的水溶液滴 加到溶液A中，于25?40°C下攪拌反應(yīng)4~6h，后過(guò)濾，經(jīng)水、乙醇洗滌，真空干燥即得所述 2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物；其中所述金屬鹽為CuBr2，所述金屬鹽水合物為 NiCl2 ·6H20、ZnSO4 ·7H20或CdSO4 ·8H20, 2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶與所述金屬鹽或金屬 鹽水合物中2價(jià)金屬的摩爾比為2~2. 2 :1，2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶與所述金屬鹽或金 屬鹽水合物中3價(jià)金屬的摩爾比為：Γ3.2 :1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物的制備方法，其特征 在于，將質(zhì)量濃度為I. (Γ2. 0%的金屬鹽的水溶液或質(zhì)量濃度為I. 5~3. 0%的金屬鹽水合物 的水溶液滴加到溶液A中，于25?40°C下攪拌反應(yīng)4~6h。
8. 權(quán)利要求3所述的2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物在制備抗腫瘤和抗菌藥 物中的應(yīng)用。
9. 權(quán)利要求5所述的2-硒基-5-氯-N-氧化吡啶金屬配合物在制備抗腫瘤和抗菌藥 物中的應(yīng)用。
10. -種抗腫瘤藥物，其特征在于，其有效成分為權(quán)利要求3或權(quán)利要求5所述的2-硒 基_5_氯-N-氧化批陡金屬配合物。
【文檔編號(hào)】C07D213/89GK104447532SQ201410709023
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月28日
【發(fā)明者】馬德良, 牛德仲, 高凡 申請(qǐng)人:徐州開(kāi)放大學(xué)