含苯肼叉間二羰基類化合物、制備方法及其在白色念珠菌生長活性抑制中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及含苯肼叉間二羰基類化合物﹑制備方法及其在白色念珠菌生長活性抑制中的應(yīng)用。含苯肼叉間二羰基類化合物，其特征在于：具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：通式Ⅰ中R1代表羥基；R2，R3，R4代表氫、硝基、羧基或者磺酸基；R2，R3，R4代表的取代基相同或者不相同；R5、R6代表甲基、三氟甲基或者乙氧基；R5、R6代表的取代基相同或者不同。其對白色念珠菌果糖-1,6-二磷酸醛縮酶有較好的抑制效果，其IC50值最低可達(dá)到0.22μM；對白色念珠菌有較好的抑制作用，可作為白色念珠菌殺菌劑的有效成份。
【專利說明】含苯肼叉間二羰基類化合物、制備方法及其在白色念珠菌 生長活性抑制中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一系列含苯肼叉間二羰基類化合物、制備方法及其在白色念珠菌生 長活性抑制中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 白色念珠菌（Candida albicans)是人體口腔、咽喉、腸道、陰道粘膜中存在的正常 菌群，但也是臨床常見的機(jī)會性致病菌。對于免疫力低下者（糖尿病、惡性腫瘤、血液病、嚴(yán) 重營養(yǎng)不良癥等患者）可引起淺表性或深部的念珠菌感染，重者可引起系統(tǒng)性感染，危及 生命。近年來，由于免疫抑制劑、廣譜抗生素、皮質(zhì)類固醇激素的廣泛使用，以及器官移植、 惡性腫瘤患者、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)患者感染的增加，侵襲性真菌感染的發(fā)生呈 現(xiàn)上升趨勢，真菌感染的病情亦十分嚴(yán)重，念珠菌已經(jīng)成為引起感染的第4位的病原菌。其 中白色念珠菌為主要致病菌，已成為醫(yī)院感染的主要死亡原因之一。
[0003] 目前能有效地用于治療念珠菌感染的藥物較少。在唑類藥物問世之前，兩性霉素 B是唯一可用于治療系統(tǒng)性真菌感染的藥物，但是其并未廣泛用于臨床抗真菌藥物的篩 選。隨著臨床對于新型抗真菌藥物的需求不斷增加，唑類化合物（氟康唑、伊曲康唑、伏立 康唑）成為了目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗真菌藥物。唑類藥物可通過與甾醇14α-去甲基化 酶（P45014DM)活性位點上的血紅蛋白結(jié)合，抑制菌醇14α-去甲基化酶這一真菌麥角甾 醇生物合成通路中的關(guān)鍵酶，從而影響麥角留醇的生成，破壞真菌質(zhì)膜完整性，達(dá)到抑制 真菌生長繁殖的目的。但是由于真菌和哺乳動物體內(nèi)的Ρ45014DM基因有35 %?42 %的序 列同源性，這就必然會導(dǎo)致唑類抗真菌藥物在對真菌起作用的同時也會對哺乳類動物的 細(xì)胞產(chǎn)生一些毒副作用。由此可見，針對已有抗真菌藥物作用靶標(biāo)Ρ450蛋白進(jìn)行新型抗真 菌藥物的研發(fā)，不僅無法避免唑類抗真菌藥物的毒副作用，而且難以解決唑類藥物的抗藥 性問題。而尋找發(fā)現(xiàn)新的藥物的作用靶點，研發(fā)新一代作用于新靶標(biāo)或具有新作用機(jī)制的 藥物是解決現(xiàn)有唑類抗真菌藥物毒副作用和抗藥性的最有效途徑。
[0004] 文獻(xiàn)研究表明，果糖-1，6-二磷酸醒縮酶（FBA, Fructose-1, 6-bisphosphate aldolase)在生物體內(nèi)可逆催化果糖-1，6-二磷酸（FBP)的生物合成，是Calvin循環(huán)（藻 類、植物）和糖質(zhì)新生代謝過程（藻類、菌類、高等生物以及人）中非常重要的一個關(guān)鍵調(diào) 控酶。根據(jù)對底物催化機(jī)理的不同，F(xiàn)BA在生物體內(nèi)主要存在I型和II型兩種類型，F(xiàn)BA-II 主要存在于菌類和藻類等低等生物中，人類和高等動物中只存在FBA-I，且FBA-I和FBA-II 之間的氨基酸序列幾乎不具有同源性（小于9% )，因此，以FBA-II為靶標(biāo)的抑制劑不會對 人類和動物產(chǎn)生直接的影響。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的在于以白色念珠菌果糖-1，6-二磷酸醛縮酶（CaFBA-II)為新靶標(biāo)探 索、尋找對白色念珠菌有較好抑制活性的化合物，提供其合成方法，從而為開發(fā)新型的殺菌 劑提供可能。
[0006] 本發(fā)明提供的具有抑制白色念珠菌生長的化合物為一類含苯肼叉間二羰基類化 合物，其具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 含苯肼叉間二羰基類化合物，其特征在于：具有通式I所示的結(jié)構(gòu)：
通式I中&代表羥基；r2,r3,r4代表氫、硝基、羧基或者磺酸基；r2,r3,r4代表的取代 基相同或者不相同；r5、r6代表甲基、三氟甲基或者乙氧基；r5、r6代表的取代基相同或者不 同。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含苯肼叉間二羰基類化合物，其特征在于：所述的通式I化 合物中&代表羥基；R2,R3,R4中至少一個不為氫；R5、R6代表三氟甲基或者乙氧基；R5、&代 表的取代基相同或者不同。
3.權(quán)利要求1所述的含苯肼叉間二羰基類化合物的制備方法，其特征在于：使通式II 所表示的化合物在強酸性介質(zhì)中于0?5°C和NaN0#5重氮化反應(yīng)得到重氮鹽體系化合物 III，然后在堿性條件下和二酮類化合物馬(：0〇12〇?6反應(yīng)得到化合物I。
其中成、1?2、1?3、1?4、1? 5、1?6的定義與式1化合物中定義相同。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的含苯肼叉間二羰基類化合物的制備方法，其特征在于：所述 重氮鹽體系化合物III和二酮類化合物R5COCH2COR6反應(yīng)時控制體系的PH值控制為8-12范 圍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的含苯肼叉間二羰基類化合物的制備方法，其特征在于：具體 步驟如下：將通式II所表示的化合物II加堿溶解后，加入亞硝酸鈉，在0?5°C下滴加濃鹽 酸進(jìn)行重氮化反應(yīng)得重氮鹽體系，然后將二酮類化合物R5COCH2COR6W入氫氧化鈉的水溶液 及乙醇的混合溶液中，在0?5°C下滴加重氮鹽體系，加完后用濃鹽酸酸化抽濾，用乙醇洗 漆，干燥即得。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的含苯肼叉間二羰基類化合物的制備方法，其特征在于：所述 堿的濃度為〇?l-o. 8mol/L。
7. 權(quán)利要求1所述的含苯肼叉間二羰基類化合物在白色念珠菌果糖-1，6-二磷酸醛縮 酶活性抑制中的應(yīng)用。
8. 權(quán)利要求1所述的含苯肼叉間二羰基類化合物在白色念珠菌活性抑制中的應(yīng)用。
9. 權(quán)利要求1所述的含苯肼叉間二羰基類化合物作為白色念珠菌殺菌劑的有效成份 的應(yīng)用。
【文檔編號】C07C251/76GK104478760SQ201410665236
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月19日
【發(fā)明者】萬堅, 任彥亮, 韓新亞, 朱秀云, 祝帥華, 彭浩, 馮玲玲, 李定 申請人:華中師范大學(xué)