專利名稱：2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3h-嘧啶-4-酮類衍生物及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮類衍 生物及其應用，屬于有機化合物合成與醫(yī)藥應用技術領域。
背景技術：
流行性感冒病毒(influenza virus)，簡稱流感病毒，包括人流感病毒和動物流感 病毒。人流感病毒分為A、B、C三型，是流行性感冒(流感)的病原體。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng) 計，全球每年有25萬-50萬人死于流感或流感病毒感染引起的并發(fā)癥。流感病毒已成為嚴 重危害人類生命健康的重大傳染性疾病。目前臨床上應用的抗流感藥物大體分為兩類一是以20世紀60年代中期發(fā)現(xiàn)的 以金剛烷胺、金剛乙胺為代表的抗流感藥物，只對甲型流感病毒有預防和治療作用，屬離子 通道阻斷劑；二是神經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物扎那米韋和奧司他韋，對甲型和乙型流感病毒 均有效。但是隨著上述藥物在臨床上廣泛應用，使流感病毒不斷發(fā)生變異，并對這些藥物產(chǎn) 生了不同程度的耐藥性。其中離子通道阻斷劑存在對B型流感病毒無效以及神經(jīng)毒性等缺 陷。因此，對現(xiàn)有藥物進行結構改造并尋找新的藥物作用靶點已成為抗流感病毒藥物研究 的主要方向。二氫烷氧芐基嘧啶酮(Dihydro-alkylthio-benzyl-oxopyrimidines, DABOs)衍 生物是一類HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)，能夠抑制野生型和突變型的人類免疫 缺陷病毒I型(HIV-I)。至今為止，還沒有文獻報道將DABO類衍生物應用于抗流感病毒的 研究。我們設計合成了一系列結構全新的DABOs衍生物，并對其進行了抗流感病毒的細胞 活性篩選。發(fā)現(xiàn)四個化合物具有較高的抗流感病毒A(Hmi，H3N》和流感病毒B的活性，可 作為先導化合物做進一步研究。其中一個化合物其活性優(yōu)于對照藥物奧司他韋羧化物、金 剛烷胺以及金剛乙胺。進一步對化合物作用機制進行研究，發(fā)現(xiàn)其作用機制不同于上市藥 物。因此研究此類抑制劑對發(fā)現(xiàn)新的抗流感病毒藥物作用靶點和尋找新的抗流感病毒藥物 作用機制具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種2_[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳 基-3H-嘧啶-4-酮類衍生物及其制備方法，本發(fā)明還提供上述化合物的用途。本發(fā)明的技術方案如下1、2_[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶_4_酮類衍生物本發(fā)明的2_[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮類衍生物，結 構通式4如下
權利要求
1.2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮類衍生物，結構通式如下
2.如權利要求1所述的2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3Η-嘧啶-4-酮類 衍生物，其特征在于優(yōu)選的化合物如下
3.權利要求1或2所述的化合物的制備方法，步驟如下(1)制備β-酮酸酯2將40克鋅粉依次用20mL 3mol/L鹽酸、20mL蒸餾水、20mL無水乙醇、20mL無水乙醚洗 滌后真空干燥得到活化的鋅粉；將32. 5g活化的鋅粉在氮氣保護下懸浮于200mL的無水四 氫呋喃中，滴入溴代烷基乙酸乙酯(R1CHBrCOOEt)及少量碘粒引發(fā)反應，20-30min出現(xiàn)綠色 后，加入IOOmmol芳基乙腈1 (ArCH2CN)，然后滴加^Ommol的溴代烷基乙酯(R1CHBrCOOEt)， 1-1. 5h滴加完畢得混合物；將混合物繼續(xù)回流20min，TLC跟蹤芳基乙腈原料點消失后停 止反應；放冷至室溫，用四氫呋喃和50%碳酸鉀溶液稀釋反應液，攪拌；靜置，分出有機層， 用四氫呋喃萃取水層3次，每次150mL ；合并有機層，用150mL、10% HCl在室溫下水解處理 45-50min ；將混合物減壓濃縮，向剩余物中加入300mL乙酸乙酯；將乙酸乙酯的混合液先用 碳酸氫鈉溶液洗3次，每次用量200mL，再用氯化鈉溶液洗3次，每次用量200ml，最后用無 水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾得β酮酸酯2的粗品，可不經(jīng)純化直接用于下一步；所述百分比數(shù)均為質(zhì)量百分比，下同；(2)中間體6-芳基-2-巰基-3Η-嘧啶-4-酮3的制備在干燥的反應瓶中，將10. 35g，0. 45mol的鈉分批加入300mL無水乙醇中，待鈉溶解冷卻后，一次性加入Mg，0. 315mol的硫脲，然后加入步驟(1)制得的0. 225mol粗產(chǎn)品β -酮 酸酯2，將此混合物加熱回流，TLC跟蹤至β-酮酸酯2消失后停止加熱，冷卻后減壓蒸出 溶劑，將殘余物溶解于300mL水中，過濾，用10%的鹽酸，冰醋酸調(diào)pH = 4，有白色沉淀產(chǎn) 生；過濾，濾餅用IOmL冰乙醇、IOmL冰乙醚依次洗滌2次，可得白色固體6-芳基-2-巰 基-3H-嘧啶-4-酮3 ；含純品90%以上，可不經(jīng)純化直接用于下一步目標化合物的合成；(3) 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮類衍生物4的制備將上述中間體6-芳基-2-巰基-3H-嘧啶-4-酮3，與取代氯乙酰苯胺進行烴化反應， 然后經(jīng)重結晶純化得到2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮類衍生 物4，所述的取代氯乙酰苯胺選自2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺、2-氯-N-(4-溴苯基)乙 酰胺或2-氯-N44-甲氧基苯基)乙酰胺。
4.權利要求3所述的化合物的制備方法，其特征在于步驟C3)是將2mmol的6-芳 基-2-巰基-3H-密啶-4-酮3和2mmol的碳酸鉀置于反應瓶中，加入無水N，N- 二甲基甲 酰胺15mL，于室溫攪拌20min后，加入取代氯乙酰苯胺2. 2mmol，室溫攪拌，TLC跟蹤至6-芳 基-2-巰基-3H-嘧啶-4-酮3消失，停止反應；加入冰水IOOmL,有白色沉淀產(chǎn)生；過濾，用 乙醇-N，N- 二甲基甲酰胺混合溶劑重結晶得目標化合物。
5.權利要求2所述的2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮類衍 生在制備抗流感病毒藥物中的應用。
6.一種抗流感病毒藥物組合物，其特征在于包含權利要求2所述化合物和一種或多種 藥學上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-芳基-3H-嘧啶-4-酮類衍生物，結構通式如下，其中，R1為甲基或乙基；R2為4-氯、4-溴或4-甲氧基；Ar為α-萘甲基或2，6-二氟芐基。本發(fā)明還公開了該類化合物的制備方法以及作為抗流感病毒抑制劑的應用。
文檔編號C07D239/56GK102050792SQ201010531218
公開日2011年5月11日 申請日期2010年11月4日 優(yōu)先權日2010年11月4日
發(fā)明者于明艷, 劉新泳 申請人:山東大學