一種左西孟旦雜質(zhì)及其制備和檢測(cè)方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種左西孟旦雜質(zhì)，所述雜質(zhì)是在左西孟旦的合成工藝中存在醇(以乙醇為例)、水等親核試劑時(shí)，在重氮化、縮合反應(yīng)中產(chǎn)生的。本發(fā)明還提供一種上述雜質(zhì)的制備方法，包括6-(4-氨基苯基)-4,5-二氫-5-甲基-3(2H)-噠嗪酮經(jīng)重氮化制備式Ⅲ化合物，以及式Ⅲ化合物與TOH進(jìn)行反應(yīng)制備得到雜質(zhì)的步驟。本發(fā)明還公開了一種所述雜質(zhì)的檢測(cè)方法以及上述雜質(zhì)在左西孟旦原料藥及其制劑的質(zhì)量研究中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】一種左西孟旦雜質(zhì)及其制備和檢測(cè)方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及左西孟旦雜質(zhì)的制備方法及檢測(cè)方法的研 究。

【背景技術(shù)】
[0002] 左西孟旦（Levosimendan)，（R)-[[4-(1，4, 5, 6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-咕嗪 基）苯基]-亞肼基]丙二腈（式II)作為一種有效的正性肌力作用的鈣增敏劑，被廣泛應(yīng) 用于治療心衰并對(duì)肌鈣蛋白具有顯著的鈣依賴性結(jié)合作用，適用于需要增加心肌收縮力的 急性失代償心力衰竭（ADHF)的短期治療；而且，W09321921還描述了左西孟旦在治療心肌 局部缺血中的良好效果。左西孟旦作為一種有效的正性肌力作用的鈣增敏劑在國(guó)內(nèi)外廣受 關(guān)注，很多研發(fā)單位對(duì)左西孟旦的合成工藝進(jìn)行了深入的研究，目前，左西孟旦的合成方法 均以（±)6-(4_氨基苯基）-4,5_二氫-5-甲基-3(2H)_噠嗪酮（式I )為起始物料，經(jīng)酒 石酸拆分、重氮化、縮合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)左西孟旦的制備，合成路線如下圖所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種左西孟旦的合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)，及其鹽、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu) 體，其具有如下結(jié)構(gòu)：
其中所述R選自H或0-T，所述T選自H或C1-C6的烷基；優(yōu)選T選自甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基或新戊基。
2. 如權(quán)利要求1所述的雜質(zhì)，及其鹽、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，其具有 式IV、式V、或VI的結(jié)構(gòu)：
其中T=CH3，Et或i-Pr。
3. 如權(quán)利要求1或2所述雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟： 1) 6-(4-氨基苯基）-4, 5-二氫-5-甲基-3 (2H)-噠嗪酮（式I化合物）經(jīng)重氮化制備 式III化合物； 2) 式III化合物與TOH進(jìn)行反應(yīng)制備得到雜質(zhì)；
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述步驟1的反應(yīng)溫度為-20°C-50°C，更優(yōu)選 0°C_5°C;所述的式III化合物是式I化合物與NaN02/HX酸的溶液反應(yīng)得到，其中，所述的HX 酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或醋酸；所述反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑選自 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、水、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸及其溶液的任一 種或其組合，更優(yōu)選為水或無(wú)機(jī)酸水溶液。
5. 如權(quán)利要求2所述式IV雜質(zhì)的制備方法，包括在一定溫度下，式III化合物與次磷酸 發(fā)生反應(yīng)；優(yōu)選所述的反應(yīng)溫度為-l〇°C-50°C，更優(yōu)選0°C-10°C。
6. 如權(quán)利要求2所述式IV雜質(zhì)的制備方法，包括在一定溫度下，式III化合物與水發(fā)生 反應(yīng)；優(yōu)選所述的反應(yīng)溫度為20°C-100°C，更優(yōu)選80°C-KKTC。
7. -種權(quán)利要求1或2所述雜質(zhì)的檢測(cè)方法，其特征在于，采用高效液相色譜法測(cè)定左 西孟旦中雜質(zhì)化合物的的含量，所述高效液相色譜法為反相色譜法，色譜柱為C8、C18、苯基 鍵合硅膠為填料的分析色譜柱，檢測(cè)器為紫外檢測(cè)器，以甲醇和水為流動(dòng)相，按照等度和梯 度洗脫程序進(jìn)行檢測(cè)。 8?如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述色譜柱為AgilentSB-C18 4.6*250mm5um;柱溫 為30°C;流速為1.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為284nm;流動(dòng)相中A為甲醇，B為水，流動(dòng)相按下表 梯度洗脫程序： 時(shí)間（分鐘） 流動(dòng)相A(%) 流動(dòng)相B(%) 0 30 70 5 30 70 22 55 45 30 55 45 40 30 70 50 30 70。
9. 權(quán)利要求1或2所述雜質(zhì)在檢測(cè)左西孟旦原料藥和/或制劑中的應(yīng)用。
10. -種檢測(cè)左西孟旦原料藥和/或制劑中雜質(zhì)含量的參比試劑，包括權(quán)利要求1或2 所述的雜質(zhì)。
【文檔編號(hào)】C07D237/04GK104478809SQ201410648671
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月14日
【發(fā)明者】張善軍, 向顯帥, 卞長(zhǎng)琴, 李佳, 高建 申請(qǐng)人:成都新恒創(chuàng)藥業(yè)有限公司