一種硫酸普拉西坦的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種硫酸普拉西坦的制備方法，包括以N,N-二異丙基乙醇胺為起始原料，經(jīng)氯代、氨解得到中間體N,N-二異丙基乙二胺；然后經(jīng)?；⑷〈?、成鹽及精制得到硫酸普拉西坦，其特點(diǎn)是反應(yīng)過程安全、可控；所使用原料及溶劑價(jià)格低廉、容易獲得；有機(jī)溶劑，極易回收套用，大大減少了有機(jī)物的排放，提高了環(huán)境友好度；N-[(2-二異丙基氨基)乙基]-氯乙酰胺中間體未經(jīng)分離純化，簡(jiǎn)化了反應(yīng)設(shè)備，使操作過程更具高效率。
【專利說明】-種硫酸普拉西坦的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化合物的制備，特別涉及硫酸普拉西坦的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 硫酸普拉西坦，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種硫酸普拉西坦的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) N，N-二異丙基-2-氯乙胺鹽酸鹽的制備 氯化亞砜降溫至0?5°C后緩慢滴加N，N-二異丙基乙醇胺，滴畢后升溫至75?80°C， 反應(yīng)8?12h，然后降溫至30?40°C，攪拌下加入甲醇，55?60°C下減壓蒸饋，然后加入體 積比為1:10的乙醇/異丙醚混合溶劑，于0?5°C攪拌析晶10h，過濾，于55?60°C真空干 燥，得到N，N-二異丙基-2-氯乙胺鹽酸鹽，其中，N，N-二異丙基乙醇胺與氯化亞砜的摩爾 比為1. 5?2,甲醇與氯化亞砜重量比為0. 10?0. 15,乙醇/異丙醚混合溶劑與氯化亞砜 的重量比為0. 4?0. 6 ; (2) N，N-二異丙基乙二胺的制備 N，N-二異丙基-2-氯乙胺鹽酸鹽與氨水于5?10°C接觸反應(yīng)6?10h，加入二氯甲烷 萃取3次，再用5%氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液各萃取一次，收集有機(jī)層，用無水硫酸 鈉干燥，過濾，40-45°C減壓濃縮，再于90?100°C減壓蒸餾，得到N，N-二異丙基乙二胺，其 中，N，N-二異丙基-2-氯乙胺鹽酸鹽與氨水的摩爾比為1:10?1:20,二氯甲烷與N，N-二 異丙基_2_氯乙胺鹽酸鹽的重量比為4. 0?5. 0 ; (3) N_[ (2-二異丙基氨基）乙基]-氯乙酰胺的制備 在甲苯溶劑中，氯乙酰氯與N，N-二異丙基乙二胺在碳酸鈉存在下接觸反應(yīng)2?6h，反 應(yīng)溫度20-35°C，加入飽和氯化鈉溶液萃取一次，留取有機(jī)層，得N-[(2-二異丙基氨基）乙 基]-氯乙酰胺，其中，N，N-二異丙基乙二胺與氯乙酰氯的摩爾比為0.8?1.0,碳酸鈉與氯 乙酰氯的摩爾比為〇. 8?1. 0 ; (4) 普拉西坦的制備 在上一步的最終的反應(yīng)體系中加入與吡咯烷酮和氫氧化鈉，60?70°C反應(yīng)20?30h， 加入純化水萃取，留取水相，加入二氯甲烷萃取3次，留取有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過 濾，35-40°C減壓濃縮，得普拉西坦，其中，吡咯烷酮和氫氧化鈉與N-[ (2-二異丙基氨基）乙 基]-氯乙酰胺的的摩爾比均為1. 〇?2. 0 ; (5) 硫酸普拉西坦的制備 在乙醇中將等摩爾濃硫酸與普拉西坦于0?5°C接觸反應(yīng)2?6h，過濾，55-60°C干燥， 得硫酸普拉西坦粗品； (6) 硫酸普拉西坦的精制 硫酸普拉西坦粗品溶于乙醇中，〇?5°C析晶，過濾后，55-60°C干燥，得硫酸普拉西坦 精制品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，包括如下步驟： (1)N，N-二異丙基-2-氯乙胺鹽酸鹽的制備 將40. 95kg氯化亞砜加入到100L反應(yīng)釜中，機(jī)械攪拌，冰鹽浴循環(huán)冷卻，反應(yīng)釜內(nèi)溫 度降至0?5°C，緩慢滴加N，N-二異丙基乙醇胺25. 00kg，滴加完畢，升溫至75?80°C繼 續(xù)反應(yīng)l〇h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，其展開劑為：二氯甲烷：甲醇：氨水=20:4:1，用碘顯色； 反應(yīng)釜內(nèi)溫降至30?40°C時(shí)，在機(jī)械攪拌條件下，緩慢加入甲醇5. 52kg，然后溫度控制在 55?60°C，減壓蒸餾，得紅棕色固體；加入體積比1:10的乙醇/異丙醚混合溶劑22. 00kg， 0?5°C攪拌析晶10h，用離心機(jī)甩干，得淡黃色固體濕品；溫度控制在55?60°C，真空干燥 l〇h，得淡黃色粉末32. 05kg; (2) N，N-二異丙基乙二胺的制備 將氨水192. 04kg加入到1000L反應(yīng)釜中，機(jī)械攪拌；用冰鹽浴循環(huán)冷卻，使反應(yīng)釜內(nèi)部 溫度降至5?10°C，滴加N，N-二異丙基-2-氯乙胺鹽酸鹽水溶液160. 25kg，在該溫度下繼 續(xù)反應(yīng)8h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，其展開劑為：二氯甲烷：甲醇：氨水=20:4:1，用碘顯色，用 二氯甲烷141. 55kg/次萃取，萃取三次，合并二氯甲烷層溶液；用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%氫氧化鈉溶 液150kg萃取一次；再用飽和氯化鈉溶液150L萃取一次，最后用無水硫酸鈉16. 03kg干燥 二氯甲烷層溶液12h ;過濾，40?45°C減壓濃縮，得黃色液體19. 70kg，將其倒入50L蒸餾瓶 中，在水浴溫度90?100°C，壓力-0. 098MPa下減壓蒸餾，得無色透明溶液11. 95kg ; (3) N_[ (2-二異丙基氨基）乙基]-氯乙酰胺的制備 向500L反應(yīng)釜中加入N，N-二異丙基乙二胺11. 95kg、甲苯144. 95kg和碳酸鈉溶液 94. 19kg，機(jī)械攪拌，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度在20?35°C，滴加氯乙酰氯11. 23kg，滴加完畢，繼 續(xù)反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，其展開劑為：二氯甲烷：甲醇：氨水=20:4:1，用碘顯色，用 50L飽和氯化鈉溶液萃取一次，靜置30min，分液，上層甲苯層留在反應(yīng)釜中，進(jìn)行下一步反 應(yīng)； (4) 普拉西坦的制備 向上一步500L反應(yīng)釜中加入吡咯烷酮10. 58kg，氫氧化鈉4. 97kg，60?70°C機(jī)械攪拌 反應(yīng)26h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，其展開劑：二氯甲烷：甲醇：氨水=20:4:1，用碘顯色，向反應(yīng) 體系中加入190. 40kg純化水，萃取，得水相，水相再用二氯甲烷126. 20kg/次萃取，萃取3 次，將二氯甲烷層溶液合并，加入無水硫酸鈉9. 15kg干燥12h，過濾得濾液；35?40°C減壓 濃縮，約需36h，得淡黃色油狀液體13. 10kg ; (5) 硫酸普拉西坦的制備 將普拉西坦13. 10kg加入到100L反應(yīng)釜中，加入無水乙醇20. 00kg，機(jī)械攪拌使其完 全溶解；油浴循環(huán)冷卻，溫度控制在〇?5°C下，繼續(xù)機(jī)械攪拌；將與普拉西坦等摩爾的硫酸 配成硫酸乙醇溶液26. 15kg倒入上述100L反應(yīng)釜中，機(jī)械攪拌反應(yīng)；油浴循環(huán)冷卻，緩慢降 溫，控制溫度在0?5°C，lh后有白色固體析出，繼續(xù)反應(yīng)4h，白色固體析出完全，反應(yīng)完畢， 過濾，得白色濾餅，55?60°C鼓風(fēng)干燥6h，得白色固體粉末15. 70kg ; (6) 硫酸普拉西坦精制 將硫酸普拉西坦15. 70kg加入到100L反應(yīng)釜中，加入37. 21kg無水乙醇，機(jī)械攪拌下， 回流反應(yīng)使其完全溶解，降溫，控制溫度在〇?5°C時(shí)機(jī)械攪拌析晶，5h析晶完全，有大量白 色固體析出，過濾，得白色濾餅,55?60°C鼓風(fēng)干燥6h，得白色固體14. 10kg。
【文檔編號(hào)】C07D207/27GK104341333SQ201410591758
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2014年10月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月29日
【發(fā)明者】安明, 祝江業(yè) 申請(qǐng)人:北京華睿鼎信科技有限公司