一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，屬于化工生產(chǎn)【技術領域】。該方法是在生產(chǎn)莫西克汀的過程中，在氧化反應步驟結束后，向氧化反應液中加入過量的水淬滅反應液，隨后采用鼓吹氣體脫溶或負壓脫溶的方式將氧化步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基硫醚與所用溶劑經(jīng)過冷凝器一起轉移至次氯酸鈉吸收釜中，通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反應溶劑。在2-4小時內，可將氧化反應中含有的二甲基硫醚含量快速降至≤1.0％，溶劑回收率>60％。本發(fā)明具有原料成本低、吸收工藝簡單等優(yōu)點。
【專利說明】一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化工生產(chǎn)【技術領域】，具體涉及一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二 甲基硫醚的方法。

【背景技術】
[0002] 莫西克汀是一種半合成的大環(huán)內酯類藥物，有著良好的驅蟲活性，同時具有長效、 安全等特性，是一種目前廣泛用于獸醫(yī)臨床的廣譜、高效、新型大環(huán)內酯類驅蟲抗生素（參 見：Parasites & Vectors2009, 2 (Suppl2)，S5)。目前，生產(chǎn)莫西克汀的主要途徑是以尼莫 克汀為原料，依次經(jīng)過上保護、氧化、肟化及去保護四步化學反應步驟得到（參見：中國專 利申請 201410272172 ;AU2006203459, 2006 ;US4988824,1991)，具體化學反應流程見圖 1。
[0003] 上述生產(chǎn)莫西克汀的過程中，氧化步驟在很多工藝路線中使用"活化二甲基亞砜 試劑"（參見：Synthesis，1990,857-870 ;Synthesis，1981，165-185 ;)作為氧化體系，例如， 二甲基亞砜/二氯磷酸苯酯、二甲基亞砜/三氧化硫吡啶、二甲基亞砜/五氧化二磷等體系 (參見：US4988824,1991 ;CN1051043,1991)，這些體系為非金屬氧化體系，避免了金屬殘留 污染最終產(chǎn)品的缺點，但是氧化過程產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基硫醚具有沸點低、易揮發(fā)、易燃、 惡臭、對鼻吼具有刺激性等特點（參見：常用化學危險品安全手冊，第一卷，第一版，中國醫(yī) 藥科技出版社，1992)，嚴重影響氧化及后續(xù)步驟生產(chǎn)操作環(huán)境。因此，研究莫西克汀生產(chǎn)工 藝氧化反應工藝環(huán)節(jié)生成副產(chǎn)物二甲基硫醚的消除工藝非常有必要，也是環(huán)保達標的內在 要求。


【發(fā)明內容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有莫西克汀生產(chǎn)工藝中生成副產(chǎn)物二甲基硫醚存在的弊端，本發(fā)明提 供一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，該方法利用次氯酸鈉水溶液為 吸收劑消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚，可以優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境，減少污染，具有原 料成本低、吸收工藝簡單等優(yōu)點。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：
[0006] -種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，該方法是在以尼莫克汀 為原料，依次經(jīng)過上保護、氧化、肟化及去保護四步化學反應步驟生產(chǎn)莫西克汀的過程中， 在氧化反應結束后，向氧化反應液中加入過量的水淬滅反應液，隨后采用鼓吹氣體脫溶或 負壓脫溶的方式將氧化步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基硫醚與所用溶劑經(jīng)過冷凝器一起轉移 至次氯酸鈉吸收釜中，通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收 反應溶劑；所述氧化步驟在氧化反應釜中進行，氧化反應釜依次連接冷凝器和次氯酸鈉吸 收釜；所述氧化反應使用活化二甲基亞砜試劑作為氧化體系。
[0007] 所述氧化步驟具體過程為：所述尼莫克汀原料經(jīng)上保護反應后獲得帶有保護基團 的尼莫克汀，將其與所述活化二甲基亞砜試劑以及氧化步驟中所用溶劑混合并發(fā)生氧化反 應，同時生成副產(chǎn)物二甲基硫醚，獲得的氧化產(chǎn)物（經(jīng)過本發(fā)明方法處理后）再依次用于肟 化反應及去保護反應得到莫西克??；氧化步驟中所用溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等 溶劑。
[0008] 所述鼓吹氣體脫溶的方式是指：將氣體通入氧化反應釜內的氧化反應液中，在加 熱攪拌條件下鼓吹氣體，通過鼓吹氣體將二甲基硫醚與所用溶劑先經(jīng)過冷凝器再轉移至次 氯酸鈉吸收釜中，再通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反 應溶劑。鼓吹氣體脫溶方式中，所用氣體為空氣、氮氣或氬氣。
[0009] 所述負壓脫溶的方式是指：在負壓條件下，氧化步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基 硫醚與所用溶劑經(jīng)過冷凝器一起轉移至次氯酸鈉吸收釜中，通過次氯酸鈉吸收釜中 的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反應溶劑；所述負壓脫溶的方式中壓力 為-0? 10 ?-0? 05MPa。
[0010] 所述活化二甲基亞砜試劑氧化體系為二甲基亞砜/二氯磷酸苯酯、二甲基亞砜/ 三氧化硫吡啶或二甲基亞砜/五氧化二磷。
[0011] 所述氧化反應釜內反應溫度為10?50°c，冷凝器內溫度控制在-10?10°C，次氯 酸鈉溶液的溫度控制在-10?10°c。
[0012] 所述次氯酸鈉溶液中其有效氯含量范圍為1?l〇wt. %。
[0013] 所述次氯酸鈉吸收釜內次氯酸鈉溶液的加入量按照其所含次氯酸鈉摩爾數(shù)為氧 化反應產(chǎn)生理論二甲基硫醚摩爾數(shù)的1?10倍計算。
[0014] 本發(fā)明設計思想如下：
[0015] 本發(fā)明所用次氯酸鈉水溶液，俗稱漂白水，是一種強氧化劑，能夠殺滅細菌，在化 學工業(yè)中有著廣泛的用途，例如，織物漂白、水凈化殺菌、農業(yè)畜牧業(yè)的消毒劑和除臭劑。在 本發(fā)明特定條件下，次氯酸鈉水溶液可以快速氧化二甲基硫醚，生成無臭、高沸點的二甲基 亞砜。因此，以次氯酸鈉水溶液為吸收劑，吸收莫西克汀生產(chǎn)工藝中氧化反應工藝環(huán)節(jié)所生 成的二甲基硫醚可以優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境、減少污染。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點及有益效果為：
[0017] 1、本發(fā)明方法是將莫西克汀生產(chǎn)工藝中使用"活化二甲基亞砜試劑"作氧化體系 的氧化反應液加水淬滅后，連接反應釜至二甲基硫醚吸收裝置，采用鼓吹氣體脫溶或負壓 脫溶的方式將二甲基硫醚與溶劑經(jīng)過冷凝器一起轉移至次氯酸鈉吸收釜中，從而同時達到 氧化吸收二甲基硫醚及回收反應溶劑的效果。吸收釜中加入次氯酸鈉的量為氧化反應理論 生成二甲基硫醚量的1-10倍，在2-4小時內，可將氧化反應中含有的二甲基硫醚含量快速 降至< 1.0%，溶劑回收率>60%。
[0018]2、本發(fā)明方法具有原料成本低、吸收工藝簡單等優(yōu)點。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0019] 圖1是莫西克汀合成路線圖。
[0020] 圖2是鼓吹氮氣脫溶吸收二甲基硫醚裝置示意圖。
[0021] 圖3是負壓脫溶吸收二甲基硫醚裝置示意圖。

【具體實施方式】
[0022] 下面結合附圖及實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[0023] 以下實施例中，莫西克汀生產(chǎn)過程均是以尼莫克汀為原料，依次經(jīng)過上保護、氧 化、肟化及去保護四步化學反應步驟生成莫西克??；所述氧化反應具體為：所述尼莫克汀 原料經(jīng)上保護反應后獲得帶有保護基團的尼莫克??；然后進行氧化反應步驟，即將帶有保 護基團的尼莫克汀、活化二甲基亞砜試劑以及氧化步驟中所用溶劑混合并發(fā)生氧化反應， 同時生成副產(chǎn)物二甲基硫醚，獲得的氧化產(chǎn)物（經(jīng)過本發(fā)明方法處理后）再依次用于肟化 反應及去保護反應得到莫西克?。凰鲅趸襟E在氧化反應釜中進行。
[0024] 以下實施例中，所述鼓吹氣體脫溶的方式是指：將氣體通入氧化反應釜內的氧化 反應液中，在加熱攪拌條件下鼓吹氣體，通過鼓吹氣體將二甲基硫醚與所用溶劑先經(jīng)過冷 凝器再轉移至次氯酸鈉吸收釜中，再通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲 基硫醚并回收反應溶劑。鼓吹氣體脫溶方式中，所用氣體為空氣、氮氣或氬氣。鼓吹氣體脫 溶的方式所用裝置如圖2所示，所用氣體置于鋼瓶內，鋼瓶內氣體通過管道通入氧化反應 釜內的氧化反應液中，管道上設有流量計，用于調控通入氧化反應釜的氣體流量。氧化反應 釜再依次連接冷凝器和次氯酸鈉吸收釜。
[0025] 所述負壓脫溶的方式是指：在負壓條件下，氧化步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基硫醚 與所用溶劑經(jīng)過冷凝器一起轉移至次氯酸鈉吸收釜中，通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉 溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反應溶劑。負壓脫溶的方式所用裝置如圖3所示，氧化反 應釜依次連接真空泵、冷凝器和次氯酸鈉吸收釜，通過真空泵調控壓力。
[0026] 實施例1
[0027] 將尼莫克汀溶解在反應溶劑二氯甲烷中，隨后加入縛酸劑三乙胺及上保護試劑 4-氯苯氧基乙酰氯，充分攪拌至反應結束，加入過量的水淬滅反應液，分出油層，經(jīng)過干燥 脫溶得到帶有保護基團的尼莫克汀，將其與活化二甲基亞砜試劑（二甲基亞砜/二氯磷酸 苯酯）、縛酸劑三乙胺以及氧化步驟中所用溶劑二氯甲烷混合進行氧化反應，達到反應終 點后，加入過量的水淬滅氧化反應液，隨后接入氮氣鼓吹脫溶裝置，氮氣流量控制在30mL/ min，氧化反應釜溫度控制在25-30°C，裝有次氯酸鈉溶液50g(為理論生成二甲基硫醚物質 量的5倍）的吸收釜及冷凝器溫度控制在0-5°C，隨后開始加熱攪拌鼓吹氮氣脫溶，3. Oh脫 溶至斷流，氧化反應液釜殘取樣氣相色譜法檢測剩余二甲基硫醚含量，吸收釜上層次氯酸 吸收液取樣測試有效氯含量，隨后分出下層二氯甲烷計算溶劑回收率。
[0028] 實施例2
[0029] 將尼莫克汀溶解在反應溶劑二氯甲烷中，隨后加入縛酸劑三乙胺及上保護試劑 4-氯苯氧基乙酰氯，充分攪拌至反應結束，加入過量的水淬滅反應液，分出油層，經(jīng)過干燥 脫溶得到帶有保護基團的尼莫克汀，將其與活化二甲基亞砜試劑（二甲基亞砜/二氯磷酸 苯酯）、縛酸劑三乙胺以及氧化步驟中所用溶劑二氯甲烷混合進行氧化反應，達到反應終點 后，加入過量的水淬滅氧化反應液，隨后接入氮氣鼓吹脫溶裝置，氮氣流量控制在300mL/ min，氧化反應釜溫度控制在18-22°C，裝有次氯酸鈉溶液150g (為理論生成二甲基硫醚物 質量的7倍）的吸收釜及冷凝器溫度控制在0-5°C，隨后開始加熱攪拌鼓吹氮氣脫溶，2. Oh 脫溶至斷流，氧化反應液釜殘取樣氣相色譜法檢測剩余二甲基硫醚含量，吸收釜上層次氯 酸吸收液取樣測試有效氯含量，隨后分出下層二氯甲烷計算溶劑回收率。
[0030] 實施例3
[0031] 將尼莫克汀溶解在反應溶劑二氯甲烷中，隨后加入縛酸劑三乙胺及上保護試劑 4-氯苯氧基乙酰氯，充分攪拌至反應結束，加入過量的水淬滅反應液，分出油層，經(jīng)過干燥 脫溶得到帶有保護基團的尼莫克汀，將其與活化二甲基亞砜試劑（二甲基亞砜/二氯磷 酸苯酯）、縛酸劑三乙胺以及氧化步驟中所用溶劑二氯甲烷混合進行氧化反應，達到反應 終點后，加入過量的水淬滅氧化反應液，隨后接入負壓脫溶裝置，氧化反應釜溫度控制在 25-30°C，裝有次氯酸鈉溶液100g的吸收釜及冷凝器溫度控制在0_5°C，隨后開始加熱攪拌 負壓脫溶，3. Oh脫溶至斷流，氧化反應液釜殘取樣氣相色譜法檢測剩余二甲基硫醚含量，吸 收釜上層次氯酸吸收液取樣測試有效氯含量，隨后分出下層二氯甲烷計算溶劑回收率。
[0032] 實施例4
[0033] 將尼莫克汀溶解在反應溶劑二氯甲烷中，隨后加入縛酸劑三乙胺及上保護試劑 4-氯苯氧基乙酰氯，充分攪拌至反應結束，加入過量的水淬滅反應液，分出油層，經(jīng)過干 燥脫溶得到帶有保護基團的尼莫克汀，將其與活化二甲基亞砜試劑（二甲基亞砜/五氧 化二磷）、縛酸劑三乙胺以及氧化步驟中所用溶劑二氯甲烷混合進行氧化反應，達到反應 終點后，加入過量的水淬滅氧化反應液，隨后接入負壓脫溶裝置，氧化反應釜溫度控制在 25-30°C，裝有次氯酸鈉溶液100g的吸收釜及冷凝器溫度控制在0_5°C，隨后開始加熱攪拌 負壓脫溶，3. 5h脫溶至斷流，氧化反應液釜殘取樣氣相色譜法檢測剩余二甲基硫醚含量，吸 收釜上層次氯酸吸收液取樣測試有效氯含量，隨后分出下層二氯甲烷計算溶劑回收率。
[0034] 實施例5
[0035] 將尼莫克汀溶解在反應溶劑二氯甲烷中，隨后加入縛酸劑三乙胺及上保護試劑 4-氯苯氧基乙酰氯，充分攪拌至反應結束，加入過量的水淬滅反應液，分出油層，經(jīng)過干燥 脫溶得到帶有保護基團的尼莫克汀，將其與活化二甲基亞砜試劑（二甲基亞砜/二氯磷 酸苯酯）、縛酸劑三乙胺以及氧化步驟中所用溶劑二氯甲烷混合進行氧化反應，達到反應 終點后，加入過量的水淬滅氧化反應液，隨后接入負壓脫溶裝置，氧化反應釜溫度控制在 20-25°C，裝有次氯酸鈉溶液1000g的吸收釜及冷凝器溫度控制在-5-0°C，隨后開始加熱攪 拌負壓脫溶，4. Oh脫溶至斷流，氧化反應液釜殘取樣氣相色譜法檢測剩余二甲基硫醚含量， 吸收釜上層次氯酸吸收液取樣測試有效氯含量，隨后分出下層二氯甲烷計算溶劑回收率。
[0036] 上述實施例1-5實施過程涉及到的參數(shù)及實驗結果如表1-2所示。
[0037] 表1實施例1-2中各參數(shù)及實驗結果
[0038]

【權利要求】
1. 一種消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其特征在于：該方法是在 以尼莫克汀為原料，依次經(jīng)過上保護、氧化、肟化及去保護四步化學反應步驟生產(chǎn)莫西克汀 的過程中，在氧化反應步驟結束后，向氧化反應液中加入過量的水淬滅反應液，隨后采用鼓 吹氣體脫溶或負壓脫溶的方式將氧化步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物二甲基硫醚與所用溶劑經(jīng)過冷 凝器一起轉移至次氯酸鈉吸收釜中，通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲 基硫醚并回收反應溶劑；所述氧化步驟在氧化反應釜中進行，氧化反應釜依次連接冷凝器 和次氯酸鈉吸收釜；所述氧化反應使用活化二甲基亞砜試劑作為氧化體系。
2. 根據(jù)權利要求1所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其特 征在于：所述氧化步驟具體過程為：所述尼莫克汀原料經(jīng)上保護反應后獲得帶有保護基團 的尼莫克汀，將其與所述活化二甲基亞砜試劑以及氧化步驟中所用溶劑混合并發(fā)生氧化反 應，同時生成副產(chǎn)物二甲基硫醚，獲得的氧化產(chǎn)物再依次用于肟化反應及去保護反應得到 莫西克汀。
3. 根據(jù)權利要求1所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其特征 在于：所述氧化步驟中所用溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等溶劑。
4. 根據(jù)權利要求1所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其特征 在于：所述鼓吹氣體脫溶的方式是指：將氣體通入氧化反應釜內的氧化反應液中，在加熱 攪拌條件下鼓吹氣體，通過鼓吹氣體將二甲基硫醚與所用溶劑先經(jīng)過冷凝器再轉移至次氯 酸鈉吸收釜中，再通過次氯酸鈉吸收釜中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反應 溶劑。
5. 根據(jù)權利要求4所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其特征 在于：所述鼓吹氣體脫溶方式中，所用氣體為空氣、氮氣或氬氣。
6. 根據(jù)權利要求1所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法， 其特征在于：所述負壓脫溶的方式是指：在負壓條件下，氧化步驟中產(chǎn)生的副產(chǎn)物二 甲基硫醚與所用溶劑經(jīng)過冷凝器一起轉移至次氯酸鈉吸收釜中，通過次氯酸鈉吸收釜 中的次氯酸鈉溶液氧化吸收二甲基硫醚并回收反應溶劑；所述負壓脫溶的方式中壓力 為-0· 10 ?-0· 05MPa。
7. 根據(jù)權利要求1所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其特征 在于：所述活化二甲基亞砜試劑氧化體系為二甲基亞砜/二氯磷酸苯酯、二甲基亞砜/三氧 化硫吡啶或二甲基亞砜/五氧化二磷。
8. 根據(jù)權利要求1所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其特征 在于：所述氧化反應釜內反應溫度為10?50°C，冷凝器內溫度控制在-10?10°C，次氯酸 鈉溶液的溫度控制在-10?l〇°C。
9. 根據(jù)權利要求1所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其特征 在于：所述次氯酸鈉溶液中其有效氯含量范圍為1?l〇wt. %。
10. 根據(jù)權利要求1或9所述的消除莫西克汀生產(chǎn)過程中副產(chǎn)物二甲基硫醚的方法，其 特征在于：所述次氯酸鈉吸收釜內次氯酸鈉溶液的加入量按照其所含次氯酸鈉摩爾數(shù)為氧 化反應產(chǎn)生理論二甲基硫醚摩爾數(shù)的1?10倍計算。
【文檔編號】C07D493/22GK104292239SQ201410522597
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權日:2014年9月30日
【發(fā)明者】戴耀, 李賀先, 王榮良 申請人:大連九信生物化工科技有限公司