利伐沙班的制備方法
【專利摘要】本申請?zhí)峁┝艘环N利伐沙班的制備方法，以4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮和(S)-(+)-N-(3-氨基-2羥基異丙基)鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，合成路線簡單，且各步反應(yīng)的反應(yīng)條件均比較溫和，產(chǎn)物易于分離，進(jìn)而使得反應(yīng)的產(chǎn)率高、產(chǎn)物的純度高，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】利伐沙班的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種利伐沙班的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利伐沙班，英文通用名為rivaroxaban,中文商品名為拜瑞妥，英文商品名為Xarelto，由德國拜耳制藥公司開發(fā)，已獲FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防深靜脈血栓形成(DVT);利伐沙班是第一個獲批的Xa因子抑制劑，通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，可用于預(yù)防深層靜脈血栓形成、急性冠狀動脈綜合征和預(yù)防中風(fēng)，當(dāng)前，利伐沙班與達(dá)比加群酯被認(rèn)為是未來最有前景的抗血栓藥物。
[0003]目前，文獻(xiàn)報(bào)道的利伐沙班的合成方法有以下三類:
[0004]—、以5_氯噻吩-2-酸氯為起始原料經(jīng)縮合，氧化，與4_ (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮反應(yīng)后環(huán)合得到利伐沙班，但是在與4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮反應(yīng)后的產(chǎn)物還需要手性拆分得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物，因此，使得制備成本增加，且產(chǎn)率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，具體反應(yīng)路線如下:(參考文獻(xiàn):W0-0147919):
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種利伐沙班的制備方法，包括: 1)將4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮、(S)-(+)-N-(3-氨基-2羥基異丙基)鄰苯二甲酰亞胺和縛酸劑反應(yīng)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、吡啶、三乙胺和DIPEA中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟I)反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)和DMF中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮與所述(S)-(+)-N-(3-氨基-2羥基異丙基)鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為1:(1~1.2)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-(4-碘苯基)-3-嗎啉酮與縛酸劑的摩爾比為1:(1~3)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟2)具體為: 2-1)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物、三光氣和四氫呋喃反應(yīng)，得到式(II)所示的結(jié)構(gòu)的化合物，

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物與所述四氫呋喃的用量比為Ig: (20~50)mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟2-2)具體為: 2-2-1)將具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物和甲胺溶液混合反應(yīng)，得到具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述甲胺溶液為甲胺水溶液，所述甲胺水溶液中的甲胺與甲胺水溶液的質(zhì)量比為(30~50):100。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述步驟2-2-2)具體為: 2-2-2-1)將具有式(IV)結(jié)構(gòu)的化合物?；玫骄哂惺?V)結(jié)構(gòu)的化合物，
【文檔編號】C07D413/14GK104016975SQ201410301323
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】袁慧星, 肖慶, 李國弢, 馬亞平, 袁建成 申請人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司