順式苯烯莫德的合成方法及順式苯烯莫德的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種順式苯烯莫德的合成方法及順式苯烯莫德的應用，所述合成方法是以3，5-二羥基-4-異丙基苯甲酸為原料，依次經過甲基化、還原、氧化、縮合、脫羧和脫甲基反應最終合成順式苯烯莫德，所制備出的高純度產品順式苯烯莫德純度達95-99%，能夠在反式苯烯莫德的合成中作為標準品用于檢測順式苯烯莫德的含量；克服了現(xiàn)有技術中因順式苯烯莫德含量低、性質不穩(wěn)定而難以分離的缺點，并且建立了反式苯烯莫德制備過程中的一種重要雜質的分析與檢測方法。本發(fā)明適用于順式苯烯莫德的合成，所制產品用于在反式苯烯莫德合成過程中作為標準品，用于順式苯烯莫德的含量檢測。
【專利說明】順式苯烯莫德的合成方法及順式苯烯莫德的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領域，涉及一種二苯乙烯類化合物的合成及應用，具體地說是一種順式苯烯莫德的合成方法及順式苯烯莫德的應用。
【背景技術】
[0002]化學合成藥的原藥和制劑中雜質的毒性，尤其是遺傳性毒性，是影響藥物安全性的重要因素。藥物中的雜質多數具有潛在的生物活性，藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，還與藥品中存在的雜質有很大關系。有些雜質可與藥品相互作用，直接影響藥物安全性和有效性，甚至產生毒性作用。藥物雜質的控制對于保證藥物的效能，降低藥物的不良反應起著關鍵性的作用。雜質的研究是藥物研究的重要方面，它貫穿于整個藥物研究的始終。藥物中的雜質能否得到合理、有效的控制，直接關系到藥物的質量可控性與安全性。
[0003]苯烯莫德(Benvitimod)是新一代消炎藥物，可用于治療多種重大自身免疫性疾病，如牛皮癬、濕疹、發(fā)濃性結腸炎和多種過敏性疾病。苯烯莫德為二苯乙烯類化合物，包含順反異構體，反式苯烯莫德具有較強的生理活性，且物理化學性質穩(wěn)定，而順式苯烯莫德主要為反式苯烯莫德合成過程中的副產物，傳統(tǒng)的合成苯烯莫德的方法如Wittig反應中順式異構體雜質是不可避免的。
【權利要求】
1.一種順式苯烯莫德的合成方法，其特征在于:它以3，5-二羥基-4-異丙基苯甲酸為原料，依次經過甲基化反應合成3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯、還原反應合成3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲醇、氧化反應合成3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲醛、縮合反應合成3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯酸、脫羧反應合成3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯，最后經過脫甲基反應合成順式苯烯莫德。
2.根據權利要求1所述的順式苯烯莫德的合成方法，其特征在于合成方法按照以下路線進行反應:
3.根據權利要求2所述的順式苯烯莫德的合成方法，其特征在于它按照以下步驟順序進行: (O甲基化反應 將3，5- 二羥基-4-異丙基苯甲酸、無水碳酸鉀以摩爾比1:3~5混合，加入到DMF中，在室溫下攪拌；然后，在冰鹽浴的冷卻下，緩慢滴加碘甲烷；滴加完畢后升至室溫，反應2-3h ;反應完畢后加水攪拌，乙酸乙酯萃取，濃縮，得3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯；其中: 3.5-二羥基-4-異丙基苯甲酸與碘甲烷的摩爾比為1:3~5 ; 3.5-二羥基-4-異丙基苯甲酸與DMF的重量體積比為1:20~30g/mL ； (2)還原反應 將四氫呋喃、摩爾比為1:4~6的3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯與硼氫化鈉室溫混合攪拌，加熱至回流，緩慢滴加甲醇，反應4~6h后，加水3~5L攪拌，乙酸乙酯萃取，水洗，旋蒸除去溶劑得白色固體，即3，5_ 二甲氧基-4-異丙基苯甲醇；其中: 3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲酸酯、甲醇與四氫呋喃的用量比為1:1~3:10~20g/mL/mL ； (3)氧化反應將3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲醇、DMSO和醋酸酐混合攪拌，室溫反應2-3h后，加水攪拌，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，濃縮得3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲醛；其中: . 3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醇、DMSO與醋酸酐的用量比為1:10~15:2~3g/mL/mL ； (4)縮合反應 將摩爾比為1:1的3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛和苯乙酸混合，加入醋酸酐中，攪拌溶解，加入醋酸鈉，加熱升溫至135°C，反應6-8h后，降至室溫后加稀酸調節(jié)pH為2-3，乙酸乙酯萃取，濃縮，加飽和碳酸氫鈉溶液調節(jié)pH為7~8，攪拌2-3h后，二氯甲烷萃取，水相加稀鹽酸調pH為2~3，過濾黃色固體，即3，5- 二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯酸；其中: .3，5-二甲氧基-4-異丙基苯甲醛與醋酸鈉的摩爾比為1:2~4;. 3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲醛與醋酸酐的重量/體積比為1:20~30g/mL ； (5)脫羧反應 將摩爾比為1:6~8的3，5- 二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯酸和銅粉加入到喹啉中，.180°C反應3-5h后，降至室溫，加乙酸乙酯攪拌，過濾，濾液用稀鹽酸洗滌至水層無色，水相再用乙酸乙酯反相萃取，合并有機層，飽和食鹽水洗滌至中性，旋干，即得3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯；其中: . 3，5- 二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯酸與喹啉的重量/體積比為1:15~20g/mL ； (6)脫甲基反應 將3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯置于甲苯中，冰浴中攪拌，降溫至(TC，溶解后緩慢加入N，N- 二甲基苯胺，分批加入無水三氯化鋁，攪拌0.5h后，升至室溫，加熱至100°C反應2-3h后，降溫至60°C，趁熱分出甲苯層，向水相中加入稀鹽酸攪拌調節(jié)pH值為2-3，乙酸乙酯萃取，水洗，濃縮，即得目標產品順式苯烯莫德；其中: . 3，5- 二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯與甲苯的重量/體積比為為1:15~20g/mL ； . 3，5-二甲氧基-4-異丙基二苯乙烯與N，N-二甲基苯胺、無水三氯化鋁的摩爾比為1:.5~7:5~7ο
4.一種順式苯烯莫德的應用，該順式苯烯莫德由權利要求1-3中任一項所述的順式苯烯莫德合成方法制得，其特征在于:該順式苯烯莫德在反式苯烯莫德的合成中作為標準品，用于檢測順式苯烯莫德的含量。
5.根據權利要求4所述的順式苯烯莫德的應用，其特征在于:檢測順式苯烯莫德的含量采用HPLC的方法，色譜柱為Nucleosil 5 C18 ;柱溫為20°C;檢測波長為318nm ;流動相由體積比為50:50的乙腈和水組成；流速為0.6mL/min，進樣量為5μ L。
【文檔編號】C07C39/21GK103992212SQ201410233095
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月29日 優(yōu)先權日:2014年5月29日
【發(fā)明者】杜曼, 張越, 劉婷婷, 徐世霞, 宋海文 申請人:河北科技大學