一種制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法。是以氫化可的松及琥珀酸酐為原料，在吡啶和四氫呋喃的混合溶劑中加入DMAP為催化劑，反應(yīng)3小時(shí)制得。主要特征在于反應(yīng)中氫化可的松及琥珀酸酐的質(zhì)量比，以及反應(yīng)過(guò)程中溫度、時(shí)間控制，從而大大提高了產(chǎn)品的收率。另外本發(fā)明還具有原料易獲取，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間較短，對(duì)環(huán)境污染小，溶劑可回收利用降低成本等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003]支氣管哮喘、氣管炎是一組對(duì)人類健康危害大，且發(fā)病率較高的呼吸道頑癥，它可以影響到所有年齡段的人群，近年來(lái)其發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)，因此研制一種高效的治療這種頑癥的藥物至關(guān)重要。近年來(lái)國(guó)內(nèi)有諸多文獻(xiàn)報(bào)道氫化可的松半琥珀酸酯對(duì)急性哮喘，特別是重癥病人效果比較顯著。
[0004]氫化可的松半琥珀酸酯是氫化可的松的酯化物，屬于腎上腺糖皮質(zhì)激素藥，具有抗炎、抗休克及抗過(guò)敏的作用。臨床上主要用于腎上腺糖皮質(zhì)功能不足，變態(tài)反應(yīng)性疾病如急性支氣管哮喘、支氣管炎，以及急性眼炎等，也用于某些嚴(yán)重感染所致的高熱，與氫化可的松相比，其半衰期更長(zhǎng)，療效作用時(shí)間更持久。另外氫化可的松半琥珀酸酯除了供應(yīng)臨床應(yīng)用外，還可以用于制備臨床用水溶性皮質(zhì)激素氫化可的松琥珀酸鈉，因此成功合成氫化可的松半琥珀酸酯并且提高它的產(chǎn)量即顯得尤為重要。傳統(tǒng)的氫化可的松半琥珀酸酯的生產(chǎn)方法是以氫化可的松和琥珀酸酐為原料，以吡啶為催化劑和溶媒，反應(yīng)一定時(shí)間制得。此類方法在生產(chǎn)過(guò)程中存在了較大的缺陷，如全部由吡啶做溶劑和催化劑，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，成本高，而且對(duì)周邊環(huán)境造成污染，對(duì)工作人員的健康也有一定的影響。而本發(fā)明是以吡啶和四氫呋喃、乙酸乙酯的混合溶劑為溶媒，大大減少了吡啶的用量，且改用DMAP為催化劑縮短了反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)量達(dá)到95%以上。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的核心技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，建立高效的合成路線。
[0006]本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題采用的技術(shù)方案是:一種制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，包括以下步驟:
(1)將氫化可的松及琥珀酸酐置于四氫呋喃、吡啶與乙酸乙酯有機(jī)溶劑中(氫化可的松與琥珀酸酐的質(zhì)量比為1: 0.9~1.2)20~35°C攪拌下加入4- 二甲氨基吡啶(DMAP)(4_ 二甲氨基吡啶的量為氫化可的松的0.01~0.05倍)反應(yīng)2~8小時(shí)后，減壓蒸餾，除去溶劑后加入稀鹽酸，攪拌待析出晶體后，抽濾，水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品。
[0007](2)將上一步所得固體溶于甲醇、丙酮有機(jī)試劑中，加入少量活性炭(加入活性炭的量為上一步所得粗品的0.1~0.2倍)，加熱至40~45°C攪拌20~30分鐘，過(guò)濾，濾液攪拌下倒入蒸餾水，析出晶體后放入冰箱中靜置1小時(shí)，結(jié)晶完全后抽濾，洗滌，放入烘箱中烘干得白色固體，收率95%以上。
[0008]進(jìn)一步，步驟(1)中將氫化可的松及琥珀酸酐置于四氫呋喃與吡啶的混合溶劑中效果最好。[0009]進(jìn)一步，步驟(1)中30°C攪拌下加入4-二甲氨基吡啶后，反應(yīng)3小時(shí)效果最好。
[0010]進(jìn)一步，步驟(2)中將上一步所得固體溶于丙酮中，活性炭的量為0.2倍效果最好。
[0011]進(jìn)一步，步驟(2)中加熱至45°C攪拌30分鐘，加入蒸餾水后，冰箱中靜置I小時(shí)效
果最好。
[0012]本發(fā)明之一種制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，采用了以氫化可的松為原料，與丁二酸酐在有機(jī)溶劑中，以4- 二甲基氨基吡啶為催化劑反應(yīng)3小時(shí)制得，大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率，且使用過(guò)后的四氫呋喃、丙酮溶劑可回收利用，降低了成本。另外本發(fā)明還具有原料易得、較廉價(jià)，步驟簡(jiǎn)單，易操作，環(huán)境較友好等優(yōu)點(diǎn)，產(chǎn)品收率可達(dá)95%以上，高效液相色譜純度在99%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0013]以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
[0014]實(shí)施例1
將IOg氫化可的松及IOg 丁二酸酐置于30毫升吡啶和100毫升四氫呋喃的圓底燒瓶中，30°C攪拌下加入4- 二甲氨基吡啶0.2g后，反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸餾，除去溶劑后邊攪拌邊加入500毫升稀鹽酸，析出晶體后放冷，靜置片刻后抽濾，用水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品；將上一步所得固體溶于80mL丙酮中，加入3g活性炭，水浴加熱至45°C后攪拌30分鐘，過(guò)濾除去活性炭，濾液邊攪拌邊加入蒸餾水，析出晶體后放入冰箱靜置I小時(shí)，結(jié)晶完全后抽濾，洗滌，放入烘箱中烘干得白色固體12.4g，收率97%。
[0015]實(shí)施例2
將1Og氫化可的松及IOg 丁二酸酐置于30毫升吡啶和100毫升乙酸乙酯的圓底燒瓶中，25°C攪拌下加入4- 二甲氨基吡啶0.2g后，反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸餾，除去溶劑后邊攪拌邊加入600毫升稀鹽酸，析出晶體后放冷，靜置片刻后抽濾，用水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品；將上一步所得固體溶于80mL丙酮中，加入2g活性炭，水浴加熱至40°C后攪拌30分鐘，過(guò)濾除去活性炭，濾液邊攪拌邊加蒸餾水，待析出晶體后放入冰箱靜置I小時(shí)，等結(jié)晶完全后抽濾，洗滌，放入烘箱中烘干得白色固體12.3g，收率96.6%。
[0016]實(shí)施例3
將1Og氫化可的松及12g 丁二酸酐置于30毫升吡啶和100毫升乙酸乙酯的圓底燒瓶中，30°C攪拌下加入4- 二甲氨基吡啶0.2g后，反應(yīng)4小時(shí)，減壓蒸餾，除去溶劑后邊攪拌邊加入500毫升稀鹽酸，析出晶體后放冷，靜置片刻后抽濾，用水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品；將上一步所得固體溶于80mL丙酮中，加入3g活性炭，水浴加熱至45°C后攪拌30分鐘，過(guò)濾除去活性炭，濾液邊攪拌邊加入蒸餾水，析出晶體后放入冰箱靜置I小時(shí)，結(jié)晶完全后抽濾，洗滌，放入烘箱中烘干得白色固體12.2g，收率95.5%。
[0017]實(shí)施例4
將1Og氫化可的松及IOg 丁二酸酐置于100毫升吡啶和50毫升乙酸乙酯的圓底燒瓶中，30°C攪拌下加入4- 二甲氨基吡啶0.1g后，反應(yīng)8小時(shí)，減壓蒸餾，除去溶劑后邊攪拌邊加入600毫升稀鹽酸，析出晶體后，靜置，抽濾，用水洗至中性，烘箱中烘干，得粗品；
將上一步所得固體溶于80mL丙酮中，加入3g活性炭，水浴加熱至45°C后攪拌30分鐘，過(guò)濾除去活性炭，濾液邊攪拌邊加入蒸餾水，析出晶體后放入冰箱靜置I小時(shí)，結(jié)晶完全后抽濾，洗滌，放入烘箱中烘 干得白色固體12g，收率95%。
【權(quán)利要求】
1.一種制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于，包括以下內(nèi)容:將氫化可的松及琥珀酸酐溶于有機(jī)溶劑中攪拌下加入催化劑后反應(yīng)2~8小時(shí)，減壓蒸餾，除去溶劑后加入稀鹽酸，攪拌待析出晶體后，抽濾，水洗至中性，烘箱中烘干，得固體后，將所得固體溶于水溶性有機(jī)試劑中，加入少量活性炭加熱至40~45°C攪拌20~30分鐘，過(guò)濾，濾液攪拌下倒入蒸餾水，析出晶體后放入冰箱中靜置，結(jié)晶完全后抽濾，洗滌，放入烘箱中烘干得白色固體，收率95%以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于氫化可的松與琥珀酸酐的質(zhì)量比為1:0.9~1.2效果最好。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于將氫化可的松及琥珀酸酐置于四氫呋喃與吡啶的混合溶劑中效果最好。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于30°C攪拌下加入4- 二甲氨基吡啶作催化劑后，反應(yīng)3小時(shí)效果最好。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于將將上一步所得固體溶于丙酮中，活性炭的量為0.2倍效果最好。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備氫化可的松半琥珀酸酯的方法，其特征在于加熱至45°C攪拌30分鐘，加入蒸餾水后，冰箱中靜置I小時(shí)效果最好。
【文檔編號(hào)】C07J5/00GK103880908SQ201410116126
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月27日
【發(fā)明者】張梅, 彭學(xué)東, 趙金召, 葉俊 申請(qǐng)人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司