一種丁溴東莨菪堿的簡單合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種丁溴東莨菪堿的簡單合成方法。步驟如下：將東莨菪堿溶于四氫呋喃中，加入溴代正丁烷，加熱回流反應(yīng)；反應(yīng)完畢，冰浴冷卻，除去上層液體，得丁溴東莨菪堿粗品，將粗品用甲醇重結(jié)晶兩次，即得丁溴東莨菪堿，總收率在60%以上。本方法將以四氫呋喃作為反應(yīng)介質(zhì)，提高了反應(yīng)溫度，縮短了反應(yīng)周期，反應(yīng)完畢后，四氫呋喃可以重復(fù)利用，降低了生產(chǎn)成本，減少了環(huán)境污染。
【專利說明】一種丁溴東莨菪堿的簡單合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種丁溴東莨菪堿的簡單合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]丁溴東莨菪堿化學(xué)名為:溴化6 β，7 β -環(huán)氧-3 α -羥基_8_ 丁基-1 α H，5 α H-托烷(一)-托品酸酯。其首先由德國于1950年合成，此后對其藥理、臨床和體內(nèi)代謝進(jìn)行了較深入的研究。該藥物對平滑肌解痙作用與阿托品相似，而其對心臟、擴(kuò)瞳、中樞神經(jīng)的副作用則比阿托品小得多。在臨床上主要用于治療休克病人的血管平滑肌痙攣、膽腎絞痛、胃腸痙攣性疼痛等。
[0003]文獻(xiàn)報(bào)道的丁溴東莨菪堿的合成方法主要有以下幾種:
一種以四氫呋喃為反應(yīng)介質(zhì)，東莨菪堿和溴代正丁烷65°C回流反應(yīng)120h，制得丁溴東莨菪堿，收率為65% ;另一種將東莨菪堿和溴代正丁烷于85°C反應(yīng)40h，收率55%.目前國內(nèi)丁溴東莨菪堿的合成主要用乙腈為反應(yīng)介質(zhì)，但其反應(yīng)周期長，收率偏低;第
二種方法將溴代正丁烷用于反應(yīng)介質(zhì)，其沸點(diǎn)較乙腈高，毒性較大，給環(huán)境和安全帶來較大的壓力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的 目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，提供一種收率較高，生產(chǎn)周期短，對環(huán)境和安全威脅較小的丁溴東莨菪堿的合成方法。
[0005]具體的，一種丁溴東莨菪堿的合成工藝，其包括以下步驟:(1) 丁溴東菪堿在四氫呋喃中和溴代正丁烷加熱回流反應(yīng)。將東莨菪堿溶于四氫呋喃中，加入溴代正丁烷，加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冰浴冷卻，除去上層液體，得丁溴東莨菪堿粗品。在上述制備方法中東莨菪堿和溴代正丁烷比例為Ig:0.25、.5ml，東莨菪堿和四氫呋喃的比例為Ig:0.5~lml，反應(yīng)溫度為75~85°C，反應(yīng)時(shí)間為2(T50h，最適宜的東莨菪堿和溴代正丁烷以及四氫呋喃比例為Ig:0.3ml:0.6ml，但應(yīng)溫度為80°C，反應(yīng)時(shí)間為35h。(2) 丁溴東莨菪堿粗品的精制。將第一步所得下層固體用甲醇重結(jié)晶兩次，既得丁溴東莨菪堿。在上述制備方法中重結(jié)晶甲醇用量為丁溴東莨菪堿粗品重量的3飛倍。
【具體實(shí)施方式】
[0006]實(shí)施例1:(1) 丁溴東菪堿在四氫呋喃中和溴代正丁烷加熱回流反應(yīng)。將8.6g東莨菪堿溶于4ml四氫呋喃中，加入1.8ml溴代正丁烷，80°C加熱回流反應(yīng)35h，反應(yīng)完畢，冰浴冷卻，除去上層液體，得丁溴東莨菪堿粗品8.5g。(2)丁溴東莨菪堿粗品的精制。將第一步所得8.5g粗品用25ml甲醇重結(jié)晶兩次，既得丁溴東莨菪堿7.9g。
[0007]實(shí)施例2: (I)丁溴東菪堿在四氫呋喃中和溴代正丁烷加熱回流反應(yīng)。將IOg東莨菪堿溶于6ml四氫呋喃中，加入3ml溴代正丁烷，80°C加熱回流反應(yīng)35h，反應(yīng)完畢，冰浴冷卻，除去上層液體，得丁溴東莨菪堿粗品9.Sg。(2)丁溴東莨菪堿粗品的精制。將第一步所得9.Sg粗品用30ml甲醇重結(jié)晶兩次，既得丁溴東莨菪堿9.6g。
[0008]實(shí)施例3: (1)丁溴東菪堿在四氫呋喃中和溴代正丁烷加熱回流反應(yīng)。將20g東莨菪堿溶于12ml四氫呋喃中，加入6ml溴代正丁燒，80°C加熱回流反應(yīng)35h，反應(yīng)完畢，冰浴冷卻，除去上層液體，得丁溴東莨菪堿粗品20g。(2) 丁溴東莨菪堿粗品的精制。將第一步所得20g粗品用60ml甲醇重結(jié)晶兩次，既得丁溴東莨菪堿18g。
【權(quán)利要求】
1.一種丁溴東莨菪堿的合成工藝，其特征是將東莨菪堿溶于四氫呋喃中，加入溴代正丁烷，加熱回流反應(yīng)；反應(yīng)完畢，冰浴冷卻，除去上層液體，得丁溴東莨菪堿粗品；將丁溴東莨菪堿粗品用甲醇重結(jié)晶兩次，即得丁溴東莨菪堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丁溴東莨菪堿的合成工藝，其特征是東莨菪堿和溴代正丁烷比例為Ig:0.25~0.5ml ;東莨菪堿和四氫呋喃的比例為Ig:0.5~lml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丁溴東莨菪堿的合成工藝，其特征是反應(yīng)溫度為75~85 °C，反應(yīng)時(shí)間為20~50h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丁溴東莨菪堿的合成工藝，其特征是反應(yīng)完畢后用冰浴冷卻，其溫度為(T5°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種丁溴東莨菪堿的合成工藝，其特征是重結(jié)晶甲醇用量為丁溴東莨菪堿粗品重量的3~5 倍。
【文檔編號】C07D451/10GK103864777SQ201410116091
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月27日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 陳曉龍 申請人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司