一種天然活性產(chǎn)物二氫槲皮素的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是公開了（2R，3R）-二氫槲皮素合成工藝，具體以咖啡酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克?；p鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。在反應(yīng)使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環(huán)保、效率。本方法有高原子經(jīng)濟(jì)型、設(shè)備簡單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
【專利說明】一種天然活性產(chǎn)物二氫槲皮素的合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種天然活性成分(2R，3R)_ 二氫槲皮素的合成，具體涉及合成原料為咖啡酸酰氯和間苯三酚，涉及反應(yīng)包括付克?；?，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，分離、純化得到(2R，3R)- 二氫槲皮素。
【背景技術(shù)】
[0002]二氫槲皮素化學(xué)名為(2R，3R) -3，3’，4’，5，7_五羥基-二氫黃酮，也叫紫杉葉素，黃杉素和花旗松素。二氫槲皮素有廣泛生物活性，能通過調(diào)節(jié)酶的活性來影響脂肪代謝，對惡性淋巴細(xì)胞生長和白血病細(xì)胞都有強(qiáng)的抑制作用，對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、痢疾桿菌和傷寒桿菌有較強(qiáng)的抑菌作用，對病毒酶也有抑制作用以及抗氧化作用。作為槲皮素的衍生物，其其有比槲皮素更好的一些生物學(xué)特性，如各種活性更強(qiáng)，水溶性更好、更利于人體吸收而生物有效性更高。因此，其應(yīng)用非常廣泛，在食品、保健品和醫(yī)藥領(lǐng)域使用越來越多，并在未來較長一段時間將維持持續(xù)增長的趨勢。
[0003](2R，3R) - 二氫槲皮素來源有三條途徑，一是從天然原料里提取分離得到，二是以兒茶素為原料半合成，三是以簡單的化工原料進(jìn)行全合成。
[0004]二氫槲皮素的天然資源主要有松科植物落葉松、花旗松，金柳梅科植物紋母樹，薔薇科植物野黑櫻，木材，龍牙草根，漆樹科植物黃連木心材，唇形科植物安勃鞘蕊花葉。其提取分離的工藝，林強(qiáng)在其碩士論文中(林強(qiáng)，二氫槲皮素的生產(chǎn)工藝改進(jìn)，西北大學(xué)，碩士學(xué)位論文，2009)總結(jié)了提取路線可以分為兩類:一是以黃祀葉或刺玫薔薇莖等為原料，先提取出二氫棚皮素的糖昔類衍生物，再通過酸水解得到二氫懈皮素單體，該工藝文獻(xiàn)收率一般在1%左右。二是以落葉松的樹皮或木屑為原料，直接提取出二氫棚皮素單體，該工藝文獻(xiàn)收率一般在1_2%。林強(qiáng)通過優(yōu)化以落葉松為原料提取二氫槲皮素的工藝路線，使得收率達(dá)到2.6。但總的收率仍然不高，對天然資源消耗太大，單位生產(chǎn)成本極高，不利于產(chǎn)業(yè)化推廣。`
[0005]二氫懈皮素的半合成是 Nour-EddineEs-Safi 等 2007 年報(bào)道(Nour-EddineEs-Safi，SouhiIaGhidouehej PauIHDuerot， Flavonoids， Hemisynthesi s， ReaetivityjCharaeterization and FreeRadieal Seavenging Aetivity[J], Moleeulesj 2007,12(9):2228-2258)以兒荼素為半合成原料，經(jīng)過芐基保護(hù)、氧化和脫保護(hù)總產(chǎn)率也不到10%。原料成本貴，沒有進(jìn)一步工業(yè)開發(fā)價值。
[0006]最具代表性的全合成工藝由孫淑香(孫淑香.二氫黃酮醇的合成[J]，現(xiàn)代化工，1998，18(12):27-29)和李紹順等(李紹順，計(jì)志忠.天然抗肝細(xì)胞毒活性化合物2R，3R(+)水飛薊賓的全合成[J]，中國藥物化學(xué)雜志，1997，7 (2): 107-111)都報(bào)道了( 2R，3R) - 二氫槲皮素的全合成。他們以2，4，6_三羥基-苯乙酮和3，4_ 二羥基苯甲醛為原料，經(jīng)過酚羥基保護(hù)、縮合、過氧化、脫酚羥基保護(hù)和成醚，得到產(chǎn)物。五步反應(yīng)，最終總的摩爾收率不足10%，同時還用到了如NaH等危險化學(xué)品，原子經(jīng)濟(jì)性低，副產(chǎn)物多，難以分離和處理，不適于工業(yè)化大生產(chǎn)。[0007]以上方法在制備(2R，3R)_ 二氫槲皮素的方法存在以下一些缺點(diǎn):(I)天然提取缺點(diǎn)有資源利用率低，提取二氫槲皮素后，影響其他活性成分的提取和利用，造成成本太高；同時，在提取分離過程用到柱層析和大量水，能耗高、污染大，難以得到高純度和高含量二氫槲皮素。(2)以兒茶素為起始原料合成二氫槲皮素缺點(diǎn)在于,反應(yīng)要求嚴(yán)格，產(chǎn)率極低，導(dǎo)致副產(chǎn)物多，多環(huán)境污染大，不經(jīng)濟(jì)。(3)2，4，6-三羥基-苯乙酮和3，4-二羥基苯甲醛為原料的全合成缺點(diǎn)為反應(yīng)步數(shù)多，最終總的摩爾收率不足10%，同時還用到了如NaH等危險化學(xué)品，原子經(jīng)濟(jì)性低，副產(chǎn)物多，難以分離和處理，不適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0008]為解決上述制備(2R，3R)_ 二氫槲皮素的缺點(diǎn)，本發(fā)明工藝路線采用更短、更加綠色環(huán)保、創(chuàng)新的全合成路線，直接以咖啡酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克酰化，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，三步反應(yīng)得到二氫槲皮素。該路線制備二氫槲皮素成本低、工藝簡單、綠色環(huán)保、產(chǎn)率高，有非常好的應(yīng)用價值。
[0009]本發(fā)明與上述方法之不同特征之處在于:(I)采用了新的起始原料咖啡酸酰氯和間苯三酚，使得制備路線更加短，收率更高。(2)其他原輔料都為常規(guī)的反應(yīng)試劑，溫和、安全，無污染物產(chǎn)生，工藝更加綠色環(huán)保。(3)全合成二氫槲皮素具有雜質(zhì)少、純度高和含量的高的優(yōu)點(diǎn)，比天然提取的二氫槲皮素質(zhì)量好、成本低。(4)路線更短，設(shè)備更簡單，操作更加簡潔。以上從經(jīng)濟(jì)、環(huán)境和職業(yè)健康角度均為優(yōu)良的工業(yè)化生產(chǎn)之路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明需要解決的核心問題是克服現(xiàn)有二氫槲皮素制備工藝的缺點(diǎn)，建立環(huán)境友好、低成本、簡潔的從咖啡酸酰氯和間苯三酚合成二氫槲皮素工業(yè)化生產(chǎn)工藝。
[0011]本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，具體路線見說明書附圖。
[0012]二氫槲皮素合成工藝路線是咖啡酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克酰化，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。具體步驟如下:` 1、在搪瓷反應(yīng)釜中，加入溶劑二氯甲烷和反應(yīng)原料咖啡酸酰氯，夾套降溫至5°C左右，分批加入無水三氯化鋁，并控制溫度在5-10 °C，攪拌反應(yīng)1-2 h，形成絡(luò)合物。繼續(xù)控制溫度在10 °C以內(nèi)，分批加入原料間苯三酚，并緩慢升至室溫，再攪拌反應(yīng)3-5 h，薄層層析監(jiān)控原料咖啡酸酰氯完全反應(yīng)，視為?；磻?yīng)完成。降溫至10 °C以內(nèi)，緩慢加入5%的氫氧化鈉溶液至PH9左右，水解。再以5%稀鹽酸調(diào)pH值至6-7，靜置分層。分出有機(jī)相后，再以二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，得到1-咖啡酰基_2，4，6-三羥基苯酚中間體粗品；
2、在搪瓷反應(yīng)釜中，加入1-咖啡?；鵢2，4，6-三羥基苯酚以溶劑甲醇攪拌溶解，夾套降溫至5°C左右，分批加入間氯過氧苯甲酸，并控制溫度在15-20 °C，攪拌反應(yīng)3-4 h，薄層層析監(jiān)控原料1-咖啡?；鵢2，4，6-三羥基苯酚基本消失，視為氧化反應(yīng)完成。降溫至10°C以內(nèi)，緩慢加入飽和亞硫酸氫鈉溶液除去過氧間氯過氧苯甲酸，減壓濃縮，回收甲醇。再加入水和二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，得到1- (3，4_ 二羥基)-苯基，2-(2，4，6_三羥基)苯基-環(huán)氧乙烷中間體粗品，烘干備用；
3、在搪瓷反應(yīng)釜中，加入溶劑二氯甲烷和反應(yīng)原料干燥的1-(3，4_ 二羥基)-苯基，2-(2，4，6_三羥基)苯基-環(huán)氧乙烷中間體，攪拌溶解后，夾套降溫至5°C左右，緩慢加強(qiáng)酸催化劑，并控制溫度在0-5 °C，攪拌反應(yīng)5-8 h。薄層層析監(jiān)控原料中間體完全反應(yīng)，視為成醚反應(yīng)完成。以飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH值至6-7，靜置分層。分出有機(jī)相后，再以二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，二氫槲皮素粗品。粗品以無水乙醇熱溶解，精濾，再濃縮、降溫結(jié)晶，得到高純度、高含量(2R，3R) - 二氫槲皮素精品。
[0013]本發(fā)明提供了(2R，3R) - 二氫槲皮素合成工藝，以咖啡酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克酰化，雙鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的產(chǎn)品。在反應(yīng)使用試劑、原輔料方面均考慮以綠色環(huán)保、效率。本方法有高原子經(jīng)濟(jì)型、設(shè)備簡單、生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，有非常大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014](2R，3R)_ 二氫槲皮素合成路線見附圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015]在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步說明了本發(fā)明，這并不限制本發(fā)明的范圍。
[0016]實(shí)施例1 1-咖啡酰基-2，4，6-三羥基苯酚的合成
在500 L搪瓷反應(yīng)釜中，加入200 L 二氯甲烷和反應(yīng)原料咖啡酸酰氯40.0 kg，夾套降溫至5°C左右，分批加入無水三氯化鋁13.5 kg，并控制溫度在5-10 °C，攪拌反應(yīng)2 h，形成絡(luò)合物。繼續(xù)控制溫度在10 °C以內(nèi)，分批加入原料間苯三酚26.0 kg,并緩慢升至室溫，再攪拌反應(yīng)4 h，薄層層析監(jiān)控原料咖啡酸酰氯完全反應(yīng)，視為?；磻?yīng)完成。降溫至10 °〇以內(nèi)，緩慢加入5%的氫氧化鈉溶液至pH9左右，水解0.5 h。再以5%稀鹽酸調(diào)pH值至6_7，靜置分層。分出有機(jī)相后，再以100 L 二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，干燥，得到1-咖啡酰基_2，4，6-三羥基苯酚中間體粗品55.3 kg。
[0017]實(shí)施例2 1- (3，4_ 二羥基)-苯基，2 - (2，4，6_三羥基)苯基-環(huán)氧乙烷的合成`
在500 L搪瓷反應(yīng)釜中，加入1-咖啡酰基-2，4，6-三羥基苯酚55.0 kg以300 L甲醇攪拌溶解，夾套降溫至5°C左右，分批加入間氯過氧苯甲酸40.0 kg，并控制溫度在15 V，攪拌反應(yīng)4 h，薄層層析監(jiān)控原料1-咖啡?；?2，4，6-三羥基苯酚基本消失，視為氧化反應(yīng)完成。降溫至10 °C以內(nèi)，緩慢加入飽和亞硫酸氫鈉溶液12.5 L除去過氧間氯過氧苯甲酸，減壓濃縮，回收甲醇。再加入150 L水和200 L 二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，得到1_ (3,4- 二羥基)-苯基,2 - (2,4,6-二羥基)苯基-環(huán)氧乙燒中間體粗品,供干得到 51.7 kg。
[0018]實(shí)施例3 二氫槲皮素的合成
在500 L搪瓷反應(yīng)釜中，加入200 L 二氯甲烷和反應(yīng)原料干燥的1-(3，4_ 二羥基)-苯基，2 - (2，4，6_三羥基)苯基-環(huán)氧乙烷中間體50.0 kg，攪拌溶解后，夾套降溫至5 °C左右，緩慢加強(qiáng)酸催化劑三氟乙酸10.0 L，并控制溫度在0-5 °C，攪拌反應(yīng)5 h。薄層層析監(jiān)控原料中間體完全反應(yīng)，視為成醚反應(yīng)完成。以飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH值至6-7，靜置分層。分出有機(jī)相后，再以100 L 二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮，干燥得到二氫槲皮素粗品45.8 kg。粗品以無水乙醇230 L熱溶解，精濾，再濃縮、降溫結(jié)晶，得到高純度、高含量(2R，3R)_ 二氫槲皮素精品41.3 kg。
【權(quán)利要求】
1.一種以咖啡酸酰氯和間苯三酚為原料，經(jīng)過付克?；p鍵過氧化成環(huán)氧鍵，再酸性條件開環(huán)與酚羥基成醚，反應(yīng)結(jié)束進(jìn)行分離、純化、結(jié)晶得到高含量和高純度的(2R，3R) - 二氫槲皮素產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于酰化反應(yīng)催化劑為無水三氯化鋁，需要在低溫5-10 1:下，與反應(yīng)原料咖啡酰氯形成絡(luò)合物。
3.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于形成絡(luò)合物反應(yīng)和?；磻?yīng)溶劑均為二氯甲烷，反應(yīng)溫度室溫，反應(yīng)時間3-5 h。
4.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于氧化反應(yīng)試劑為間氯過氧苯甲酸，投料溫度控制在3-7 °C，反應(yīng)溫度控制在15-20 °C。
5.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于成醚反應(yīng)使用強(qiáng)酸包括氯化氫、對甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸，反應(yīng)溫度在0-5 °C,反應(yīng)溶劑二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利I要求所述方法，其特征在于精制以無水乙醇為溶劑，析晶方式為降溫?cái)嚢杞Y(jié)晶。
【文檔編號】C07D311/32GK103864743SQ201410116113
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月27日
【發(fā)明者】彭學(xué)東, 張梅, 趙金召, 閆勇義 申請人:張家港威勝生物醫(yī)藥有限公司