一種2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-n-氧化物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的制備方法，屬于有機合成【技術(shù)領(lǐng)域】。該制備方法首先在反應(yīng)容器中加入3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物、多聚甲醛以及傅克反應(yīng)催化劑無水氯化鋅，用氯仿溶解，攪拌并升溫至50℃，通入氯化氫氣體，多余氣體用堿液吸收，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液冷卻，于分液漏斗中靜置分液，有機層依次用10wt%碳酸鈉水溶液洗滌2次、蒸餾水洗滌3次，然后用無水硫酸鈉干燥，最后減壓蒸餾制得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物。本發(fā)明具有技術(shù)路線短、操作簡單、產(chǎn)率高和成本低等優(yōu)點。
【專利說明】—種2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-院氧基吡D定-N-氧化物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種質(zhì)子泵抑制劑中間體2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]被取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑衍生物如埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等都是眾所周知的質(zhì)子泵抑制劑。通常2-(2-吡啶基甲基)亞磺酰-1H-苯并咪唑是由2-(2-吡啶基甲基硫基)-1Η-苯并咪唑通過氧化劑如雙氧水(H2O2)、間氯過氧苯甲酸W-CPBA)和次氯酸鈉(NaOCl)等氧化而得。在此硫醚氧化過程中會出現(xiàn)很多副產(chǎn)物，如2-(2-吡啶基-N-氧化物)甲磺?；?1H-苯并咪唑㈧、2-(2-(吡啶-N-氧化物)甲基亞磺?；?-1H-苯并咪唑⑶和2-(2-吡啶基甲磺?；?-1H-苯并咪唑(C)。這些副產(chǎn)物對于科研工作者的分析研究是很有實際價值的，而單純用分離的方法得到這些氧化物是非常的麻煩，常需用到較為昂貴的制備高效液相色譜或薄層色譜進行微量級的分離，明顯地不能滿足科研的需求?；衔顰和C可以通過硫醚氧化直接得到，而用同樣的方法制備 B 仍較困難。Purna C.Ray, Vasantha Mittapelli 和 Amit Rohatgi 等人在Synthetic Communications, 2007,37: 2861 - 2868 報道了一種新的合成 B 的方法，即用2-氯甲基-4-烷氧基-甲基吡啶-N-氧化物與2-巰基苯并咪唑合成2-(2-(吡啶-N-氧化物)甲基硫基)-1H-苯并咪唑，再進行選擇性氧化為產(chǎn)物B，而其中一個中間體2-氯甲基-4-烷氧基-甲基吡啶-N-氧化物是經(jīng)2-氯甲基-4-烷氧基-甲基吡啶物進行N-氧化而制備出。大量文獻報道可知2-氯甲基-4-烷氧基甲基-吡啶物一般是以甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過N-氧化、硝化、取代、醇化和氯化五步反應(yīng)得到，若是再次N-氧化來制備2-氯甲基-4-烷氧基甲基-吡啶-N-氧化物就顯得步驟長且繁瑣。本發(fā)明在于解決上述實際問題而提出一種新的制備2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的方法，簡便實用。`

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，提供一種2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的制備方法。
[0004]氯甲基-3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的制備按照下式所示路線進行:
_OROR
Il I|.^ IIf 1...................Il 1...........................jlp?.I* I
1V kIfV'』
6? ?a
12145
式中R為C^6的烷基或被鹵素取代的C^6的烷基。[0005]以3，5- 二甲基吡啶⑴為起始原料，經(jīng)N-氧化、硝化和取代得到化合物3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物(4)的前三步反應(yīng)已有大量文獻報道，本發(fā)明提供一種由化合物(4)直接氯甲基化得到目標(biāo)化合物2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物(5)的制備方法。
[0006]本發(fā)明所提供的一種2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的制備方法具體如下:
在反應(yīng)容器中加入3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物、多聚甲醛以及傅克反應(yīng)催化劑無水氯化鋅，用氯仿溶解，攪拌并升溫至50°C，通入氯化氫氣體，多余氣體用堿液吸收，反應(yīng)3h后用薄層色譜法(TLC)中控終點，檢測反應(yīng)進度，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液冷卻，于分液漏斗中靜置分液，有機層依次用10wt%碳酸鈉水溶液洗滌2次、蒸餾水洗滌3次，然后用無水硫酸鈉干燥，最后減壓蒸餾制得2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物。
[0007]所述多聚甲醛與3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的摩爾比為(2~4): 1，優(yōu)選為3:1 ;所述氯仿用量為60(T800mL/每摩爾3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物，優(yōu)選為 700 mL/mol。
[0008]本發(fā)明具有技術(shù)路線短、操作簡單、產(chǎn)率高和成本低等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0009]在50 mL三口燒瓶中加入3.1 g (0.02 mol) 3，5_二甲基_4_甲氧基吡啶-N-氧化物、1.8g (0.06 mol)多聚甲醒和4.0 g無水氯化鋅用14 mL氯仿溶解,攪拌并升溫至50°C,通入氯化氫氣體，控制每秒一個氣泡的速度，多余氣體用堿水吸收。反應(yīng)4h后用薄層色譜法(TLC)檢測反應(yīng)完全，將反應(yīng)液冷卻后于分液漏斗中靜置分液，有機層依次用5mL10wt%碳酸鈉水溶液洗滌2次、5 mL蒸餾水洗滌3次，然后用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮至5mL,靜置結(jié)晶,得到化合物(5) 2-氯甲基-3`，5-二甲基-4-甲氧基吡唳-N-氧化物3.15 g,產(chǎn)率 78.2%。1H NMR (DMSO-J6, 400 MHz), δ (ppm): 2.39 (s, 3H, C//3 in py), 2.42 (s,3H, C//3 in py), 4.02 (s, 3H, ~0C//3), 4.87 (s, 2H, -0?-), 8.21 (s, 1H, # in py)。
FT-1R (KBr 壓片):687.68 cnT1 是V (C-Cl)的伸縮振動峰，1223.31 cnT1 是V (N~0)的伸
縮振動峰。
【權(quán)利要求】
1.一種2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的制備方法，其特征在于該制備方法具體如下:在反應(yīng)容器中加入3, 5- 二甲基-4-烷氧基吡唳-N-氧化物、多聚甲醛以及傅克反應(yīng)催化劑無水氯化鋅，用氯仿溶解，攪拌并升溫至50°C，通入氯化氫氣體，多余氣體用堿液吸收，反應(yīng)3h后用薄層色譜法中控終點，檢測反應(yīng)進度，反應(yīng)完全后將反應(yīng)液冷卻，于分液漏斗中靜置分液，有機層依次用10wt%碳酸鈉水溶液洗漆2次、蒸懼水洗滌3次，然后用無水硫酸鈉干燥，最后減壓蒸餾制得2-氯甲基-3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物；所述多聚甲醛與所述3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的摩爾比為(2^4):1 ;所述氯仿用量為60(T800mL/每摩爾3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的制備方法，其特征在于所述多聚甲醛與所述3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的摩爾比為3:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氯甲基-3，5-二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化物的制備方法，其特征在于所述氯仿用量為700mL/每摩爾3，5- 二甲基-4-烷氧基吡啶-N-氧化 物。
【文檔編號】C07D213/89GK103880741SQ201410069729
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月28日
【發(fā)明者】劉善和, 張千峰, 范芳芳, 夏佳美 申請人:安徽國星生物化學(xué)有限公司