一種3-叔丁基-1h-吡唑-4-甲醛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法。所述方法以4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯為起始原料，經(jīng)過4步化學(xué)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛。本發(fā)明所述的方法中，原料易得，反應(yīng)條件溫和，中間產(chǎn)物的純化處理方面具有很好的可操作性，并且容易進(jìn)行放大生產(chǎn)。
【專利說明】—種3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種精神疾病相關(guān)藥物的重要中間體3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]AMPA ( α -氨基-3-羥基_5_甲基_4_異惡唑-丙酸)受體是離子型谷氨酸受體家族中的重要一員，在CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))中控制大多數(shù)快速興奮性氨基酸傳遞，對于在各種生理過程(如學(xué)習(xí)和記憶)中發(fā)揮作用的突觸可塑性具有巨大貢獻(xiàn)。為此，AMPA受體的激動劑和正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑可作為增強(qiáng)AMPA受體功能的藥物，廣范應(yīng)用于治療精神分裂癥、抑郁癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知缺陷、注意缺陷障礙和注意力缺陷多動癥等各種臨床適應(yīng)癥。
[0003]已知有多種結(jié)構(gòu)類型的化合物可以作為AMPA受體的調(diào)節(jié)劑。例如，與安尼西坦相關(guān)的苯甲酰胺化合物，苯并噻二嗪衍生物和磺酰胺衍生品。另一類在國際專利中已經(jīng)披露的諸多作為谷氨酸調(diào)節(jié)劑有效用的雜環(huán)化合物，這些化合物都表現(xiàn)出不同程度的AMPA受體的增強(qiáng)作用。這類化合物可作為精神疾病藥物，通過增強(qiáng)AMPA受體的突觸反應(yīng)來有效治療或預(yù)防相關(guān)的精神疾病，3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛是用于合成這類藥物的重要中間體。因此，對于3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛合成工藝的研究具有重要意義。
[0004]目前，3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的合成方法已有報(bào)道，參見專利文獻(xiàn)W02008/003452的說明書第17頁，其合成路線如下。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于所述的制備方法為:

2.如權(quán)利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于:所述步驟I中4，4- 二甲基-3-氧代戊酸甲酯與N，N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛的摩爾比為1:1.1-1:1.3。
3.如權(quán)利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于:所述步驟I中反應(yīng)時(shí)間為30-50小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于:所述步驟I中反應(yīng)產(chǎn)物的后處理方法為: 反應(yīng)產(chǎn)物先直接進(jìn)行旋蒸去除殘余的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛；然后再加入甲苯旋干，以徹底去除N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛；最后反應(yīng)產(chǎn)物用乙醚洗滌兩次，過濾后得到2- 二甲基氨基-4，4- 二甲基-3-氧代戊酸甲酯。
5.如權(quán)利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于:所述步驟2中2-二甲基氨基-4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯與水合肼的摩爾比為1:1-1:1.1。
6.如權(quán)利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于:所述步驟2中反應(yīng)時(shí)間為12-15小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于:所述步驟2中進(jìn)行萃取的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯。
8.如權(quán)利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于:所述步驟3中3-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯與四氫鋁鋰的摩爾比為1:2-1:2.5。
9.如權(quán)利要求1所述的3-叔丁基-1H-吡唑-4-甲醛的制備方法，其特征在于:所述步驟4中(3-叔丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇與二氧化錳的摩爾比為1:6-1:12。
【文檔編號】C07D231/12GK103772282SQ201410065671
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2014年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月26日
【發(fā)明者】李進(jìn)飛, 李新玲, 熊詩傳 申請人:上海畢得醫(yī)藥科技有限公司