一種ptp1b酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種蛋白酪氨酸磷脂酶1B（PTP1B）酶抑制劑，所述PTP1B酶抑制劑是3',5',6,6'-四溴-2,4-二甲基二苯基醚，結(jié)構(gòu)式如下：--?本發(fā)明還提供了所述PTP1B酶抑制劑的制備方法及其應(yīng)用。所述PTP1B酶抑制劑通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，對(duì)胰島素抵抗類(lèi)2型糖尿病具有良好的治療作用。本發(fā)明可應(yīng)用于制備治療糖尿病和/或肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物中。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種PTP1B酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一種慢性?xún)?nèi)分泌代謝疾病，據(jù)國(guó)際糖尿病(IDF)聯(lián)盟資料，其中2型糖尿病患者占總糖尿病患者的90%以上。目前用于治療2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)的藥物主要有雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、α -糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類(lèi)等，由于它們多是針對(duì)病癥而不是針對(duì)病因分子靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)，因而存在各種弊端。
[0003]胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的關(guān)鍵因素，有證據(jù)證實(shí)抑制蛋白酪氨酸磷酯酶IB(Protein tyrosine phosphatase IB, PTP1B)成為胰島素抵抗2型糖尿病治療的新方法。蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。研究證實(shí)，在胰島素敏感細(xì)胞中應(yīng)用蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制劑可使胰島素受體及其底物磷酸化水平升高，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子易位及增加葡萄糖的攝取等，蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制劑起到了胰島素類(lèi)似物和胰島素增敏劑的作用。敲除蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)基因或用反義核苷酸(ASO)抑制體內(nèi)蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)蛋白及mRNA的表達(dá)，不僅可以顯著提高受試小鼠對(duì)胰島素的敏感性，而且能夠明顯降低肥胖癥的患病幾率。Gold-stein研究表明，胰島素抵抗患者的胰島素靶組織中蛋白酪氨酸磷酯酶IB(PTPlB)和LARPTP表達(dá)增加，這兩種PTP的表達(dá)增加能阻斷胰島素受體酪氨酸的激活和胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。P387L是蛋白酪氨酸磷酯酶IB `(PTPlB)的一種錯(cuò)義突變，Echwald等證實(shí)2型糖尿病患者中，該基因突變頻率為1.4%，而正常對(duì)照組僅為0.5%，故認(rèn)為這一變異與2型糖尿病有關(guān)。采用蛋白酪氨酸磷酯酶IB(PTPlB)反義寡核苷酸處理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在肝、脂肪和骨骼肌肉內(nèi)蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)的表達(dá)下調(diào)時(shí)，ob/ob小鼠血糖恢復(fù)正常，與糖代謝有關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)都趨于正常，胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周組織對(duì)胰島素敏感性增強(qiáng)。這些結(jié)果證實(shí)蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的負(fù)調(diào)控作用，它的活性增高，可能是發(fā)生胰島素抵抗和胰島素受體信號(hào)受損的一個(gè)致病因素。因此，尋找小分子蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制劑已成為治療T2DM的新靶點(diǎn)。
[0004]國(guó)際上對(duì)蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制劑的研究不多，主要有以下幾類(lèi):
(I)、肽類(lèi):含磷酸化酪氨酸殘基(pTyr)的肽類(lèi)底物與蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)有較高的親和性，但其化學(xué)和生物穩(wěn)定性差；(2)、萘醌類(lèi)Naphthnoquinone:通過(guò)修飾PTPase的活性位點(diǎn)來(lái)抑制酶的活性；(3)、噻唑燒二酮類(lèi)Azolidinediones:通過(guò)增加祀器官的胰島素敏感性來(lái)改善血糖的控制，主要包括ciglitazone、troglitazone和rosiglitazone,但由于嚴(yán)重的肝臟毒性，ciglitazone已從市場(chǎng)撤出；(4)、Benzo[b] naphthol [2，3_d]fur an s 和 thiophenes 類(lèi):以 benzbromarone (PTP1B 抑制劑，IC50=26 μ Μ)為先導(dǎo)化合物進(jìn)行設(shè)計(jì)合成的系列Benzo [b]naphthol [2, 3-d] furans和thiophenes類(lèi)化合物，在小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出良好的降血糖活性，但要最終成為治療糖尿病藥物還需要克服很多障礙，如電負(fù)性高、細(xì)胞膜通透性差以及選擇專(zhuān)一性差等，以上因素都使這些抑制劑的成藥性降低。因此，市場(chǎng)急需安全有效、價(jià)格合理且能長(zhǎng)期安全服用的降糖藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了解決目前缺乏安全可靠的蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制劑的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種新型的蛋白酪氨酸磷酯酶IB (PTPlB)抑制劑，該抑制劑通過(guò)抑制蛋白酪氨酸磷脂酶IB的活性，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，可用于制備治療胰島素抵抗類(lèi)2型糖尿病和/或肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物中。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
一種P T P I B酶抑制劑，所述P T P I B酶抑制劑是3’，5’，6，6’ -四溴-2，4- 二甲基二苯基醚，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種PTPlB酶抑制劑，其特征在于:所述PTPlB酶抑制劑是3’，5’，6，6’ -四溴-2，4- 二甲基二苯基醚，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:
2.—種PTPlB酶抑制劑的制備方法，其特征在于:所述制備方法包括如下步驟:①海藻樣品采集后，風(fēng)干并粉碎，用95%乙醇室溫浸泡提取3次，每次3-5天，提取液合并后蒸干乙醇得粗提物，粗體物懸浮于蒸餾水中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液減壓濃縮得到棕黑色浸骨； ②將棕黑色浸膏進(jìn)行正相硅膠柱色譜分離，以石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫，其中石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫所采用的體積比分別為100:1，50:1, 20:1, 15:1, 10:1, 5:1和1:1 ; 通過(guò)薄層色譜檢測(cè)合并成分相似部分，最終得到6個(gè)極性部位，對(duì)應(yīng)于不同的石油醚/乙酸乙酯體積比而分別標(biāo)記為:1、I1、II1、IV、V和VI ； ③將第II部分即石油醚/乙酸乙酯體積比為50:1洗脫所得的極性部分，經(jīng)過(guò)sephadex LH-20色譜分離后，通過(guò)薄層色譜檢測(cè)合并成分相似部分得到3個(gè)亞組分，第2個(gè)亞組分經(jīng)硅膠柱色譜分離后再經(jīng)s印hadex LH-20色譜反復(fù)洗脫得到3’，5’，6，6’-四溴-2，4- 二甲基 二苯基醚，即是PTPlB酶抑制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述PTPlB酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟①中蒸干乙醇時(shí)溫度低于45 °C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述PTPlB酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟②硅膠柱的硅膠大小在160-200目之間，石油醚/乙酸乙酯的石油醚溫度在60-90°C之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述PTPlB酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟③sephadexLH-20色譜洗脫所用洗脫液按體積比為石油醚:氯仿:甲醇=5:5:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述PTPlB酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述步驟③硅膠柱色譜分離所用洗脫液按體積比為石油醚:丙酮=30:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2飛任一所述PTPlB酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述海藻是海洋紅藻似瘤凹頂藻。
8.—種PTPlB酶抑制劑的應(yīng)用，其特征在于，所述PTPlB酶抑制劑3’，5’，6，6’-四溴-2，4- 二甲基二苯基醚作為蛋白酪氨酸磷酸酶IB抑制劑，應(yīng)用于制備治療糖尿病和/或肥胖癥及其并發(fā)癥的藥物中。
【文檔編號(hào)】C07C41/34GK103830209SQ201410065147
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年2月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月26日
【發(fā)明者】郭書(shū)舉, 蘇華, 李憲璀, 朱校斌 申請(qǐng)人:南通中國(guó)科學(xué)院海洋研究所海洋科學(xué)與技術(shù)研究發(fā)展中心, 中國(guó)科學(xué)院海洋研究所