用于治療丙型肝炎的化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供式I、II、III、IV及V化合物，包括其鹽，及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治療被HCV感染的患者。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療丙型肝炎的化合物
[0001]本申請(qǐng)是中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)日:2009年9月2日；申請(qǐng)?zhí)?200980144810.1 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)?PCT/US2009/055648);發(fā)明名稱(chēng):用于治療丙型肝炎的化合物)的分案申請(qǐng)。
[0002]對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0003]本申請(qǐng)要求2008年9月11日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/096，004的權(quán)益。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及新穎的式1、I1、II1、IV及V化合物，包括它們的鹽，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性及可用于治療被HCV感染的患者。本發(fā)明也涉及使用這些化合物的組合物和方法。
【背景技術(shù)】
[0005]丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人類(lèi)病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬(wàn)人一大致是I型人類(lèi)免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G.Μ.; Walker, B.D.N.Engl.J.Med.2001,345,41-52)。
[0006]HCV是正鏈RNA病毒。基于對(duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛相似性，已經(jīng)將HCV歸類(lèi)為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過(guò)翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專(zhuān)屬性蛋白質(zhì)。
`[0007]在整個(gè)HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布是不同的，且HCV遺傳異質(zhì)性的臨床重要性仍然是難以確定的，盡管對(duì)基因型對(duì)發(fā)病和治療的可能影響進(jìn)行了大量的研究。
[0008]單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度為約9500個(gè)核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3的N末端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶(也稱(chēng)為NS3蛋白酶)，且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物，這似乎是在所有位點(diǎn)進(jìn)行加工活動(dòng)由此提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(也稱(chēng)為HCV聚合酶)是依賴(lài)于RNA的RNA聚合酶，其參與 HCV 的復(fù)制。HCV NS5B 蛋白參見(jiàn)“Structural Analysis of the HepatitisC Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，， (Bressanelli;S.etal., Journal of Virology2002, 3482-3492) JPDefrancesco and Rice, Clinics in LiverDisease2003, 7, 211-242。
[0009]目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，T.et al.Lancetl998, 352，1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證實(shí)，PEG化的α-干擾素作為單一療法優(yōu)于未修飾的α-干擾素。然而，即使就涉及PEG化α-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒(méi)有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開(kāi)發(fā)用于治療HCV感染的有效療法而言，存在明顯和迫切的需要。
[0010]HCV-796 ( 一種HCV NS5B抑制劑)顯示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。當(dāng)用所述化合物作為單一藥物進(jìn)行治療時(shí)，病毒RNA水平在服藥期間短暫降低，然后反彈，但當(dāng)與形式為干擾素和利巴韋林的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)品組合時(shí)，所述水平較大幅下降。該化合物的開(kāi)發(fā)由于在長(zhǎng)期組合給藥方案中觀察到肝臟毒性而中止。美國(guó)專(zhuān)利7，265，152及相應(yīng)的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)W02004/041201A2描述了 HCV-796類(lèi)的化合物。
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式1、I1、II1、IV或V化合物或其藥用鹽:

2.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中 R1為鹵素、烷氧基、噁唑烷酮基、二氧代噻嗪基、R5R6N或苯基，其中所述苯基取代有1-2個(gè)取代基，所述取代基選自烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基取代有ο-1個(gè)烷基取代基； R2為氫、鹵素、烷氧基或R5R6N ； R3為氰基、烷氧基羰基、(環(huán)烷基)氧基羰基、(烷基磺?；?氨基羰基、C0NRnR12、(R13)(R14)NC0NH、三唑基、噻唑基或四唑基； R4為取代有0-2個(gè)鹵素的苯基； R5為烷基磺?；?； R6為氫、烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；

R7為氫、烷基或
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中 R1為烷氧基或苯基，其中所述苯基取代有1-2個(gè)取代基，所述取代基選自烷基、烷氧基、羥基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基還取代有0-2個(gè)烷基取代基； R2為氫、鹵素或R5R6N ；
R3 為 CONR13R14 ； R4為取代有0-2個(gè)鹵素的苯基； R5為烷基磺?；?； R6為氫或羥基烷基；
R7為氫、烷基或
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中 R1為環(huán)烷基、烷氧基、
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1為苯基，其取代有I個(gè)CONR7R8取代基及0-2個(gè)以下取代基:鹵素、烷基或烷氧基；R2為氫、鹵素、烷基或R5R6N5R3為CONR11Ri2 ;R4為一



rIQ氟苯基；R5為烷基磺?；?；R6為烷基；R7為
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代有1-2個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、羧基及CONR7R8,且其中所述苯基還取代有0-2個(gè)以下取代基:1?素、烷基、烷氧基、批淀基、苯基或鹵代苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為取代有1-2個(gè)取代基的苯基，所述取代基選自烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基及CONR7R8,且其中所述苯基取代有0_1個(gè)以下取代基:鹵素、烷基或烷氧基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自: 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-苯基環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5- (1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 6- (N-乙基甲基磺酰氨基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基-5- (3- (2-苯基丙-2-基氨甲?；?苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；6-(N-乙基甲基磺酰氨基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(3-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2- (4-氟苯基)-N-甲基-5- (2-甲基-5-(1-苯基環(huán)丙基氨甲?；?苯基)吡唑并[1，5-a]吡唳-3-甲酰胺； 4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(3-甲基-1, 2，4-噁二唑-5-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(3-氟苯基)環(huán)丙基氨甲?；?-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)呋喃并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺；及 5-(2-氯-5-(1-(吡啶-2-基)環(huán)丙基氨甲?；?苯基)-2- (4-氟苯基)-N-甲基呋喃并[2, 3-b]吡唳-3-甲酰胺。
9.一種組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽和藥用載體。
10.治療丙型 肝炎感染的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
【文檔編號(hào)】C07D209/42GK103864783SQ201410060239
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2009年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2008年9月11日
【發(fā)明者】理查德.普拉西托, 約翰.F.卡多, 約翰.A.本德, 布雷特.R.貝諾, 凱瑟琳.A.格蘭特-揚(yáng), 韓迎, 皮亞塞納.赫瓦瓦薩姆, 安德魯.妮科爾, 凱爾.E.帕斯拉, 楊革新, 路易斯.S.丘帕克 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司