一種6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪的多晶型制備方法及其應(yīng)用，運(yùn)用X-射線(xiàn)粉末衍射、熱失重分析、差示掃描量熱分析、紅外、拉曼以及吸濕性分析等手段對(duì)新晶型進(jìn)行了全面表征。比較了四種新晶型的穩(wěn)定性、吸濕性和溶解性，為6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪用于藥物開(kāi)發(fā)的最佳固體形態(tài)的選擇提供了參考。本發(fā)明涉及的6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5,1-a]酞嗪新晶型制備方法簡(jiǎn)單，容易控制，重現(xiàn)性好，可以穩(wěn)定獲得目標(biāo)晶型。
【專(zhuān)利說(shuō)明】—種6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5, 1-a]酞嗪的多晶型制備
方法及其應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，ι-a]酞嗪的多晶型制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]目前對(duì)晶體的研究發(fā)現(xiàn)，同一化合物均可以?xún)煞N或多種結(jié)晶狀態(tài)存在。分子結(jié)構(gòu)相同但晶型不同時(shí)，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、熔點(diǎn)、顏色、可濾性、密度，流動(dòng)性和機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因此晶型研究和控制成為藥物研發(fā)過(guò)程中的重要研究?jī)?nèi)容。
[0003]晶型研究包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個(gè)階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶，溶液揮發(fā)，快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過(guò)改變結(jié)晶條件，溶劑，溫度，速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素。采用高通量樣品制備平臺(tái)，同時(shí)制備數(shù)百次結(jié)晶試驗(yàn)，運(yùn)用微量樣品制備技術(shù)和分析測(cè)試手段。制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。在晶型優(yōu)選階段，要對(duì)新的晶型進(jìn)行工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如X-射線(xiàn)衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、TG、DVS、HPLC等對(duì)晶型進(jìn)行物化性能研究，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定、物理狀態(tài)穩(wěn)定性、可加工性等。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
[0004]在先前的專(zhuān)利CN200810165734.X中描述了一系列四唑并[5，Ι-a]酞嗪類(lèi)衍生物，以及其在制備抗癲癇藥中的用途。特別地，該申請(qǐng)中描述了 6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，Ι-a]酞嗪。
[0005]6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，Ι-a]酞嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖1所示。
[0006]目前，6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，Ι-a]酞嗪正處于用作抗癲癇藥物開(kāi)發(fā)的前期階段，還沒(méi)有其晶型方面的研究報(bào)道。因此，對(duì)其進(jìn)行晶型研究從而選擇出最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開(kāi)發(fā)，具有十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提出一種6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，Ι-a]酞嗪的多晶型制備方法及其應(yīng)用，6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，Ι-a]酞嗪為式I所示化合物。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪的A晶型，其特征在于，由一個(gè)或多個(gè)以下特點(diǎn)進(jìn)行表征: i)以 2 Θ 角度表示的 X-射線(xiàn)粉末衍射在 10.99，11.29，13.24，13.92，15.67，16.08，18.90，19.25，19.81，22.06，22.68，23.28，23.66，24.22，24.40，25.62，26.36，27.75，28.01,28.84，29.34,31.51,32.75,33.37,34.47,39.91 處具有特征峰以及和圖1 所示的 X射線(xiàn)粉末衍射譜； ?)差示掃描量熱分析在205.4°C有特征吸熱峰； iii)與圖6所示一致的FT-1R光譜。
2.—種權(quán)利要求1所述的6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪的A晶型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:在溶劑沸點(diǎn)溫度條件下，將6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入25倍體積的該溶劑中，緩慢補(bǔ)加該溶劑至完全溶解，迅速降溫至0°C，過(guò)濾析出的晶體，用10%相同溶劑洗滌后，于室溫至100°C常壓或減壓烘干即得A晶型6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪，所述溶劑為乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷和甲苯中的一種。
3.—種6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪的B晶型，其特征在于，由一個(gè)或多個(gè)以下特點(diǎn)進(jìn)行表征: i)以2Θ角度表示的 X-射線(xiàn)粉末衍射在約:9.84，11.47，12.1，8，13.57，15.28，15.76，17.68，19.84，20.23,20.41,21.38,21.59,22.06,23.31,25.59,26.27,26.74，27.01,27.39,27.84，29.46,30.26,32.19,33.43,34.97,35.65,37.75 處具有特征峰以及和圖7所示的X射線(xiàn)粉末衍射譜； ?)差示掃描量熱分析在163.9°C和165.5°C有特征吸熱峰； iii)與圖12所示一致的FT-1R光譜。
4.一種權(quán)利要求3所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的B晶型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:在50°C條件下，將6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪與甲醇溶劑25: 1，克/升混懸，用磁力攪拌子攪拌該混懸液，轉(zhuǎn)速為60-600rpm，攪拌2天后將上述混懸液過(guò)濾，用10%甲醇洗滌后，于室溫下干燥即得6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]駄嚷的B晶型。
5.一種6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型，其特征在于，由一個(gè)或多個(gè)以下特點(diǎn)進(jìn)行表征: i)以2Θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在約:8.24，9.60，10.07，11.58，12.27，12.74，13.69，14.25，15.17，16.73，17.45，17.92，18.72，19.16,20.35,21.53,22.12,23.37，23.96,25.05,26.62,28.78,29.23,33.84處具有特征峰以及和圖13所示的X射線(xiàn)粉末衍射譜； ?)差示掃描量熱分析在205.6°C有特征吸熱峰； iii)與圖18所示一致的FT-1R光譜。
6.—種權(quán)利要求5所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:取6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入溶劑15:1，克/升中，混勻，溶解，在25°C或50°C條件下緩慢揮發(fā)至干，然后收集固體即得6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，1-a]酞嗪的C晶型；所述的溶劑選自甲乙酮25°C下、硝基甲烷25°C下、甲苯25°C下和丙酮50°C下、乙腈50°C下中的一種。
7.—種6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，l-a]酞嗪的D晶型，其特征在于，由一個(gè)或多個(gè)以下特點(diǎn)進(jìn)行表征: i)以2Θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在約:6.32,11.35,12.68,15.85,18.93,19.07,20.02，21.35，22.89，23.63，25.79，25.00，26.59，27.30，27.60，28.84，32.10，33.58，38.79處具有特征峰以及和圖19所示的X射線(xiàn)粉末衍射譜； ?)差示掃描量熱分析在205.9°C有特征吸熱峰； iii)與圖24所示一致的FT-1R光譜。
8.—種權(quán)利要求5所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:取6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪加入某混合溶劑中15:2,克/升，混勻，溶解，在50°C條件下緩慢揮發(fā)至干，然后收集固體即得6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5，1-a]酞嗪的D晶型；其中所述的混合溶劑組合選自體積比2:1硝基甲烷和水，1:1硝基甲烷和正己烷體積，積比1:1硝基甲烷和庚烷體中的一種。
9.權(quán)利要求1、3、5、7任一項(xiàng)所述6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪的多晶型在制備抗癲癇藥物中的應(yīng)用。
10.一種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1、3、5、7任一項(xiàng)所述6-(4-氯苯氧基)_四唑并[5， 1-a]酞嗪的多晶型及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103819477SQ201410059768
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2014年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月21日
【發(fā)明者】全哲山, 李偉, 蘆志剛, 于贏(yíng)洲, 鄧先清 申請(qǐng)人:吉林英聯(lián)尚德科技開(kāi)發(fā)有限公司