(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環(huán)戊烷[b ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種(3aR,4R,5R,6aS)-4-((E)-3,3-二氟-4-苯氧基丁-1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環(huán)戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯（他氟前列素中間體，雙氟化產(chǎn)物2）的晶型及其制備方法。晶型參數(shù)包括晶體XRPD譜圖的特征峰值（2θ）、DSC和IR特征圖譜參數(shù)。本發(fā)明采用相對簡單的結(jié)晶方法，通過用單一溶劑或混合溶劑重結(jié)晶，得到2的白色結(jié)晶粉末，單次結(jié)晶純度一般大于90%，二次結(jié)晶后純度最高可達(dá)99.8%，所有單峰雜質(zhì)均小于0.1%，以此為原料合成的他氟前列素提純過程大大簡化。
【專利說明】(3aR, 4R, 5R, 6aS) ~4~ ((E) -3, 3- 二氟-4-苯氧基丁 _1_稀_1_基)-2-氧代六氫-2H-環(huán)戊院[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一種晶型及相應(yīng)晶體的制備方法
[0001 ] (3aR, 4R, 5R, 6aS) ~4~ ((E) _3，3_ 二氟 _4_ 苯氧基丁 -1-烯-1-基)_2_ 氧代六氫-2H-環(huán)戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的一種晶型及相應(yīng)晶體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種他氟前列素中間體的結(jié)晶提純新方法及晶體數(shù)據(jù)。
【背景技術(shù)】
[0003]Merk公司推出的他氟前列素是一種新型前列腺素衍生物，是首個不含防腐劑的前列腺素類似物滴眼液，用于治療開角型青光眼，主要作用機(jī)制是促進(jìn)房水經(jīng)葡萄膜鞏膜途徑排出，從而降低眼壓。
[0004]他氟前列素的合成一般采用Corey Lactone為原料，經(jīng)氧化，連接ω鏈，氟化，DIBAL還原，Wittig反應(yīng),酯化及相應(yīng)的保護(hù)和脫保護(hù)步驟得到最終產(chǎn)品，如TetrahedronLetters45(2004) 1527-1529)，EP0850926。其中(3aR, 4R, 5R, 6aS)-4-((E)-3，3-二氟-4-苯氧基丁 -1-烯-1-基)-2-氧代六氫-2H-環(huán)戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯(2)是引入雙氟
原子后的第一個中間體。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物(3aR, 4R, 5R, 6aS) ~4~ ((E) -3, 3- 二氣 ~4~ 苯氧基丁 -1-稀-1-基)-2-氧代六氫-2H-環(huán)戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的晶型，其結(jié)構(gòu)如式2所示，所述晶型的X-射線粉末衍射(XPRD)圖上在下述2 Θ角有特征峰:3.96° ,11.86。, 13.84° ,15.64。, 16.76° ,18.00° ,19.26° ,20.58° ,21.54° ,23.20° ,25.14° ,26.28° ,27.48° ,28.04° ,29.52° ,31.4O。，32.14。，33.72。，35.12。，36.68。，39.26。，41.40。，誤差為 0.2。；
2.如權(quán)利要求1所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的X-射線粉末衍射(XPRD)圖上在下述2 Θ 角還有特征峰:7.92。, 12.96° , 15.90° , 17.06° , 18.66° , 19.90° ,21.94° ,23.44° ,25.72° ,26.76° ,27.84° ,28.98° ,30.12° ,32.88° ,34.50° ,37.92° ,40.50°，誤差為 0.2°。
3.如權(quán)利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型在差示掃描量熱法圖譜(DSC)上65V~75°C有吸熱峰。
4.如權(quán)利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型有如圖1所示的差示掃描量熱法圖譜(DSC)。
5.如權(quán)利要 求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型有如圖2所示的紅外光譜。
6.如權(quán)利要求1或2所述式2化合物的晶型，其特征在于，所述晶型的紅外圖譜(IR)在以下波數(shù)具有特征峰(cm-1):3521.4，3421.1, 3060.6，2995.7，2930.8，2873.9，1774.2，I762.0, 1717.2，1682.5，1600.9，1587.5，1498.7，1450.8，1426.0, 1363.4，1338.8，1315.1, I279.3，1253.5，1228.3，1154.1, 1119.2，1069.6，1025.9，996.5，966.1, 953.1, 936.7，911.5，884.3，852.4，815.5，748.2，709.5，687.2，651.0, 550.0, 507.1。
7.—種如權(quán)利要求1-6任一所述的式2化合物晶體的制備方法，包括步驟: (1)將權(quán)利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品與溶劑a混合加熱溶解，得到溶液a, (2)將溶液a冷卻，析出權(quán)利要求1-6任一所述的式2化合物晶體。
8.如權(quán)利要求7所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述溶劑a包括甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈。
9.如權(quán)利要求7所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，式2化合物與所述溶劑a的比例為0.1~0.5 (m: v)0
10.一種如權(quán)利要求1-6任一所述式2化合物晶體的制備方法，包括步驟: (1)將權(quán)利要求1-6任一所述的式2化合物的粗品用溶劑b加熱溶解，得到溶液b； (2)向溶液b中加入與式2化合物不混溶的溶劑C，冷卻，析出權(quán)利要求1-6任一所述的式2化合物晶體。
11.如權(quán)利要求9所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述溶劑b包括醚、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。
12.如權(quán)利要求9所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述溶劑c能與所述溶劑b混溶。
13.如權(quán)利要求9所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述溶劑c包括正己烷、正庚烷、水。
14.如權(quán)利要求9所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中式2化合物與所述溶劑b的比例為0.25~0.75 (m:V)。
15.如權(quán)利要求9所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中溶劑c與溶劑b的比例為0.2~5 (ViV)0
16.如權(quán)利要求7或10所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，還包括在步驟(2)冷卻前加入式2化合物的晶種。
17.如權(quán)利要求7-16任一所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)加熱溫度為30~70°C。
18.如權(quán)利要求17所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)加熱溫度為 30°C、40°C、50°C、60°C或 70°C。
19.如權(quán)利要求17所述式2化合物晶體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)冷卻是指冷卻至10°C以下?！?br> 【文檔編號】C07D307/935GK103819436SQ201410059857
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2014年2月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月21日
【發(fā)明者】楊波, 李延華 申請人:天澤恩源（天津）醫(yī)藥技術(shù)有限公司