模擬移動(dòng)床色譜拆分4-氯二苯甲醇對(duì)映體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種模擬移動(dòng)床色譜拆分手性藥物4-氯二苯甲醇對(duì)映體的方法。本發(fā)明的特征是：采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，填料為表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠，流動(dòng)相為正己烷、乙醇和三氟乙酸（TFA）溶液，在正相條件下拆分4-氯二苯甲醇對(duì)映體得到高純度的R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇。模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)是連續(xù)化生產(chǎn)，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高。
【專利說明】模擬移動(dòng)床色譜拆分4-氯二苯甲醇對(duì)映體的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性藥物的拆分技術(shù)，特別是4-氯二苯甲醇對(duì)映體的模擬移動(dòng)床色譜分離方法。

【背景技術(shù)】
[0002]4-氯二苯甲醇英文名稱4-Chlorobenzhydrol,另Ij名對(duì)氯二苯甲醇、4-氯雙苯甲醇和4-氯苯基苯基甲醇，有一個(gè)手性中心。醫(yī)藥化工中，4-氯二苯甲醇用來合成用于治療過敏性鼻炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、蕁麻疹等過敏性疾病的哌嗪類藥物，這類藥物藥性強(qiáng)、藥效持久，在抗組織胺類藥物中占有很大的比重。R-4-氯二苯甲醇是工業(yè)中合成中樞性鎮(zhèn)咳藥S-鹽酸氯哌丁的重要原料藥，R-4-氯二苯甲醇的純度對(duì)合成產(chǎn)物S-鹽酸氯哌丁的純度有直接影響，進(jìn)而對(duì)藥效和人體健康有直接影響。但是，由于缺乏既高效又經(jīng)濟(jì)的手段拆分消旋的4-氯二苯甲醇得到光學(xué)純度高的R-4-氯二苯甲醇，工業(yè)上常用外消旋的4-氯二苯甲醇作為起始原料，經(jīng)過拆分，用得到的單一光學(xué)活性的4-氯二苯甲醇進(jìn)行后續(xù)的合成路線，生產(chǎn)周期長，且增加工藝的復(fù)雜性。因此獲得單一構(gòu)型的4-氯二苯甲醇具有巨大的環(huán)境價(jià)值和醫(yī)藥商業(yè)價(jià)值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種4-氯二苯甲醇對(duì)映體模擬移動(dòng)床拆分的方法。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，采用的技術(shù)方案如下:采用表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠作為固定相，正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液為流動(dòng)相，運(yùn)用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)從4-氯二苯甲醇對(duì)映體中拆分出高純度的R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇，包括以下步驟:
(1)將4-氯二苯甲醇外消旋體溶于流動(dòng)相中，濃度為:(T30g/L；
(2)用模擬移動(dòng)床拆分4-氯二苯甲醇外消旋體；
(3)濃縮、重結(jié)晶得到高純度的R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇。
[0005]本發(fā)明具有以下技術(shù)效果:本發(fā)明采用模擬移動(dòng)床系統(tǒng)，從4-氯二苯甲醇的外消旋體中拆分出具有光學(xué)純度的4-氯二苯甲醇單體，工藝簡單，生產(chǎn)連續(xù)自動(dòng)化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，溶劑采用正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液，可回收利用，無污染，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0006]1、設(shè)備及條件選擇
采用模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括洗脫泵、進(jìn)樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統(tǒng)控制器及計(jì)算機(jī)組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統(tǒng)，4-氯二苯甲醇的兩個(gè)單體分別從提余液和提取液兩個(gè)出口中流出，每隔一定的時(shí)間樣品液和洗脫液入口、提取液和提余液出口沿流動(dòng)相流動(dòng)的方向切換至下一支色譜柱。
[0007]2、色譜柱填料及流動(dòng)相(溶劑)選擇
以表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5_ 二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠為手性固定相，填料粒度為5?75um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統(tǒng)壓力越大，最適宜的粒徑范圍是2(T40um ；
流動(dòng)相(溶劑)為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液。
[0008]3、分離步驟
A樣品用流動(dòng)相溶解，濃度為(T30g/L，色譜系統(tǒng)由Γ24根制備柱組成，分為4個(gè)區(qū)，色譜柱數(shù)目越多分離越好，但系統(tǒng)的復(fù)雜度及系統(tǒng)壓力越高，最適合的是8?12根，通過模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使洗脫口、進(jìn)樣口、萃取液和殘余液出口沿流動(dòng)相的方向定期變換，使4-氯二苯甲醇的兩個(gè)單體從提取液和提余液出口流出系統(tǒng)；
B得到的產(chǎn)品溶液，經(jīng)過濃縮、重結(jié)晶得到純度在99%以上的合格產(chǎn)品；
C成品檢驗(yàn)
流動(dòng)相:正己烷:乙醇:三氟乙酸=95:5:0.02 流速:1.0 mL/min 泵:江蘇漢邦科技分析泵色譜柱:Chiralpak AD-H 柱(4.6*250mm)
檢測器:江蘇漢邦科技紫外檢測器檢測波長:274nm。
[0009]下面結(jié)合實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明:
分離實(shí)例一
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為5g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速0.4mL/min,洗脫流速2.0mL/min,提取液流速1.4mL/min，提余液流速1.0mL/min，切換時(shí)間5.5min，溫度控制在25?35°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇的純度分別為99.6%和99.5% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇各0.32kg，流動(dòng)相消耗為25.4L/kg，回收率為98.2%。
[0010]分離實(shí)例二
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為10g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速1.0mL/min,洗脫流速4.0mL/min,提取液流速2.8mL/min，提余液流速2.2mL/min，切換時(shí)間4.2min，溫度控制在25?35°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇的純度分別為99.6%和99.3% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇各1.95kg，流動(dòng)相消耗為23.0 L/kg，回收率為97.8%。
[0011]分離實(shí)例三
1、樣品的配制:樣品用流動(dòng)相溶解，制成濃度為20g/L，經(jīng)0.45um有機(jī)濾膜過濾后備用；
2、模擬移動(dòng)床參數(shù)的選擇:確定參數(shù)如下:進(jìn)樣流速1.5mL/min,洗脫流速7.0mL/min,提取液流速5.0mL/min，提余液流速3.5mL/min，切換時(shí)間3.lmin，溫度控制在25?35°C ；
3、產(chǎn)品收集:待模擬移動(dòng)床系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定后，分別從兩出口收集產(chǎn)品，減壓濃縮、重結(jié)晶后得到最終產(chǎn)品；
4、成品檢驗(yàn):得到的產(chǎn)品用流動(dòng)相溶解后，用分析條件檢測兩出口產(chǎn)品R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇的純度分別為99.3%和99.1% ；
每公斤固定相每天可生產(chǎn)R-4-氯二苯甲醇和S-4-氯二苯甲醇各4.12kg，流動(dòng)相消耗為22.8L/kg，回收率為97.5%。
[0012]上述實(shí)施實(shí)例用來解釋說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，在本發(fā)明的精神和權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明做出的任何修改和改變，都落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【權(quán)利要求】
1.一種4-氯二苯甲醇對(duì)映體的模擬移動(dòng)床色譜拆分方法，其特征在于:采用模擬移動(dòng)床色譜(簡稱SMBC)分離系統(tǒng)，系統(tǒng)中的洗脫泵流量O?100mL/min，壓力O?lOMpa，進(jìn)樣泵流量O?50mL/min,壓力O?1Mpa,萃取泵流量O?100mL/min,壓力O?1Mpa,工作溫度25?35°C，色譜柱填料為表面涂敷了直鏈淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的球形硅膠，填料粒度20?40um，流動(dòng)相為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液，該方法的分離步驟如下: A、4-氯二苯甲醇外消旋體用流動(dòng)相溶解，濃度為O?30g/L，由進(jìn)樣泵進(jìn)入色譜系統(tǒng)，色譜系統(tǒng)由4?24根制備柱組成，分成四個(gè)區(qū)，每區(qū)有I?6支柱子，其中I區(qū)位于洗脫液入口與提取液出口之間，在此區(qū)實(shí)現(xiàn)S-4-氯二苯甲醇的解吸；11區(qū)位于提取液出口與進(jìn)樣口之間，在此區(qū)使S-4-氯二苯甲醇反復(fù)吸附、解吸、濃縮；III區(qū)位于進(jìn)樣口與提余液出口之間在此區(qū)得到R-4-氯二苯甲醇；IV區(qū)位于提余液出口與洗脫液入口之間，一方面III區(qū)的洗脫液進(jìn)入到該區(qū)可循環(huán)利用，另一方面將III區(qū)與I區(qū)隔開，防止提余液中的R-4-氯二苯甲醇進(jìn)入到I區(qū)； B、得到兩個(gè)單體產(chǎn)品，經(jīng)過濃縮重結(jié)晶，得到純度為99%以上的合格產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯二苯甲醇的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的流動(dòng)相為正己烷、乙醇和三氟乙酸(TFA)溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯二苯甲醇的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于進(jìn)入模擬移動(dòng)床系統(tǒng)的濃度為O?100g/L，進(jìn)樣流速為O?50mL/min，洗脫液流速為O?10mL/min,萃取液流速為O?100mL/min,提余液流速為O?100mL/min。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯二苯甲醇的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的定期切換電磁閥的時(shí)間為:2?15min。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯二苯甲醇的模擬移動(dòng)床色譜分離方法，其特征在于所述的模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的操作溫度為25?35°C。
【文檔編號(hào)】C07C33/46GK104387237SQ201410027936
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月22日
【發(fā)明者】劉玉明, 孫玉高, 李勝迎 申請(qǐng)人:江蘇漢邦科技有限公司