一種阿齊沙坦中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿齊沙坦中間體的制備方法，所述方法是將化合物1-[(2’-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯與鹽酸羥胺反應(yīng)，本發(fā)明的制備方法顯著減少了現(xiàn)有技術(shù)中產(chǎn)生與產(chǎn)物量相當(dāng)?shù)孽０冯s質(zhì)，提高了收率；反應(yīng)時(shí)間從原來的24小時(shí)較少到10小時(shí)，提高了效率；后處理工藝只需要加水析出產(chǎn)物，簡(jiǎn)單的水洗和乙醇漂洗后即可進(jìn)行下一步反應(yīng)，明顯簡(jiǎn)化了精制步驟。
【專利說明】一種阿齊沙坦中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及阿齊沙坦的中間體2-乙氧基-1-[(((2’ -羥基氨基甲亞氨基)聯(lián)苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿齊沙坦是一種選擇性血管緊張素II受體拮抗劑，具有降壓作用和中樞神經(jīng)作用。阿齊沙坦的制備和治療用途，已描述在中國(guó)專利CN92105152的說明書中。在上述專利說明書中描述了阿齊沙坦的合成，其中結(jié)構(gòu)式(I)化合物，即2-乙氧基-1-[(((2’_羥基氨基甲亞氨基)聯(lián)苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是合成阿齊沙坦的重要
中間體。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種式I化合物的制備方法，
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)需要加入縛酸劑。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述縛酸劑為碳酸氫鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)溫度為90±2°C，反應(yīng)時(shí)間為10±1小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)中，式II化合物與鹽酸羥胺的摩爾比為1:9~11 ;式II化合物與碳酸氫鈉的摩爾比為1:13~15。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)還包括對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶精制的步驟。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述重結(jié)晶精制溶劑為乙醇、95%乙醇、甲醇、95%甲醇、丙酮、95%丙酮。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)產(chǎn)物中式III化合物的含量小于 10% O
10.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟如下: 在500ml三口瓶中，加入鹽酸羥胺(33.8g, 486mmol), 200ml 二甲基亞砜，攪拌，緩慢加入碳酸氫鈉(57g,68Immol),升溫到45°C,攪拌3小時(shí),加入1_[ (2，-氰基聯(lián)苯~4~基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(20g，48.6mmol),升溫90°C，攪拌10小時(shí)，液相監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，酰胺雜質(zhì):產(chǎn)物=4.76:76.21。停止加熱，撤走油浴，攪拌至室溫。將反應(yīng)液倒入.0.5L純化水中，機(jī)械攪拌I小時(shí)，過濾。將濾餅加入500ml燒杯中，加入200ml純凈水?dāng)嚢鐸小時(shí)，過濾，濾餅50°C鼓風(fēng)干燥14小時(shí)，得到19.1g2-乙氧基_1_[(((2’ -羥基氨基甲亞氨基)聯(lián)苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯粗品，在250ml單口瓶中，加入.10g2-乙氧基-1-[(((2’_羥基氨基甲亞氨基)聯(lián)苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯粗品，加入95%乙醇100ml，加熱至回流2小時(shí)后，冷卻至室溫，過濾，濾餅烘干，得精制產(chǎn)品8.lg。
【文檔編號(hào)】C07D235/26GK103724277SQ201410024192
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2014年1月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月20日
【發(fā)明者】高波, 呂會(huì)超, 隋立鵬, 劉沫毅 申請(qǐng)人:華潤(rùn)賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司