甲基巴多索隆的2,2-二氟丙酰胺衍生物、其多晶型物及使用方法
【專利摘要】本發(fā)明大體上涉及以下化合物：N-((4aS,6aR,6bS,8aR,12aS,14aR,14bS)-11-氰基-2，2,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,14-二氧代-1，2,3，4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-十八氫苉-4a-基)-2,2-二氟丙酰胺、其多晶型物、其制備和使用方法、其藥物組合物以及其試劑盒和制品。
【專利說明】甲基己多索隆的2, 2-二氣丙醜胺衍生物、其多晶型物及使 用方法
[0001] 本申請要求在2013年3月13日提交的美國臨時申請?zhí)?1/780, 444、在2013年3 月8日提交的美國臨時申請?zhí)?1/775, 288 W及在2012年4月27日提交的美國臨時申請?zhí)?61/687,669的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益；該些申請中的每一件的全部內(nèi)容均W引用方式并入本文中。
[0002] 依照37C. F. R. 1. 821 (C)，并此遞交呈ASCII兼容的文本文件形式的序列表，該文 本文件的名稱為"REATP0073W0_ST25"，是在2013年4月24日創(chuàng)建的并且具有約6千字節(jié) 的大小。上述文件的內(nèi)容在此W引用方式整體并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明大體上涉及W下化合物：
[0004] N-((4aS，6aR，化S，8aR，12aS，14aR，14bS)-ll-氯基-2, 2,6a，6b，9,9,12a-走 甲基-10,14-二氧代-1,2, 3,4,4a, 5,6,6a,化，7,8,8a, 9,10,12a, 14,14a, 14b-十八氨 曬-4a-基）-2, 2-二氣丙醜胺，其在本文中也被稱作RTA 408、63415或PP415。本發(fā)明還涉 及其多晶型物、其制備方法和使用方法、其藥物組合物W及其試劑盒和制品。

【背景技術(shù)】
[0005] 天然存在的H聰系化合物齊域果酸的抗炎和抗增殖活性已通過化學(xué)修飾而得到 提高。舉例來說，已研發(fā)出2-氯基-3,12-二氧代齊域果-1,9(11)-二帰-28-酸（O)D0) 和相關(guān)化合物。參見化nda等人，1997巧onda等人，1998巧onda等人，1999巧onda等人， 2000a ;Honda 等人，2000b ;Honda 等人，2002 ;Suh 等人，1998 ;Suh 等人，1999 ;Place 等人， 2003 山比7等人，2005;^及美國專利8，129,429、7,915,402、8，124,799 和 7,943,778，所 有該些文獻(xiàn)均W引用方式并入本文中。已在II期和III期臨床試驗中在治療和預(yù)防糖尿 病性腎病和慢性腎病方面對甲醋甲基己多索隆化ardoxolone methyl, CDDO-Me)進(jìn)行了評 價。參見化rgola等人，2011，該文獻(xiàn)W引用方式并入本文中。
[0006] 齊域果酸的合成H聰系化合物類似物也已被證實為細(xì)胞炎性過程的抑制劑，所述 細(xì)胞炎性過程例如在小鼠巨瞻細(xì)胞中IFN-y對誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNO巧和C0X-2的 誘導(dǎo)。參見化nda等人（2000a)巧onda等人（200化）巧onda等人（2002) 及美國專利 8, 129, 429、7, 915, 402、8, 124, 799和7, 943, 778,該些文獻(xiàn)均W引用方式并入本文中。衍生 自齊域果酸的化合物已被證實能影響多種蛋白質(zhì)祀標(biāo)的功能并且因此調(diào)節(jié)與氧化應(yīng)激、細(xì) 胞周期控制和炎癥相關(guān)的多條重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的活性（例如Dinkova-Kostova等 人，2005 ;Ahmad 等人，2006 ;Ahmad 等人，2008 ;Liby 等人，2007a ; W及美國專利 8, 129, 429、 7, 915, 402、8, 124, 799 和 7, 943, 778)。
[0007] 考慮到已知的H聰系化合物衍生物的生物活性譜有所不同，并且鑒于存在多種多 樣的可用具有強效的抗氧化作用和抗炎作用的化合物治療或預(yù)防的疾病W及在此多種多 樣的疾病內(nèi)所表現(xiàn)出的醫(yī)療需求在很大程度上未得到滿足，期望合成用于治療或預(yù)防一種 或多種適應(yīng)癥的具有不同生物活性譜的新化合物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[000引在本發(fā)明的一些方面，提供具有下式的化合物（在本文中也被稱作RTA408、63415 或PP415):
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有下式的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物呈藥學(xué)上可接受的鹽形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物不呈鹽形式。
4. 一種具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物具有在約14° 2Θ處包含暈峰的X射線粉末衍射圖譜（CuKa)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多晶型物，其中所述X射線粉末衍射圖譜（CuKa)進(jìn)一步在 約8° 2 Θ處包含肩峰。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多晶型物，其中所述X射線粉末衍射圖譜（CuKa)基本上如 圖59中所示。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多晶型物，其進(jìn)一步具有約150°C到約155°C的Tg。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的多晶型物，其進(jìn)一步具有約153°C的Tg。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的多晶型物，其進(jìn)一步具有約150°C的Tg。
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多晶型物，其進(jìn)一步具有包含以約150°C到約155°C為中心 的吸熱的差示掃描量熱（DSC)曲線。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的多晶型物，其中所述吸熱以約153°C為中心。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的多晶型物，其中所述吸熱以約150°C為中心。
13. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的多晶型物，其具有基本上如圖62中所示的差示掃描量熱 (DSC)曲線。
14. 一種具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在約5.6° 2Θ、7.0° 2θ、1〇.6° 2Θ、12.7° 2Θ和 14. 6° 2 θ處包含峰的X射線粉末衍射圖譜（CuK α )的溶劑化物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的多晶型物，其中所述X射線粉末衍射圖譜（CuKa)基本上 如圖75中的頂部圖譜中所示。
16. -種具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在約7.0° 2Θ、7. 8° 2Θ、8. 6° 2Θ、11.9° 2Θ、 13.9° 2Θ (雙峰）、14.2° 2Θ和16.0° 2Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖譜（CuKa)的 溶劑化物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的多晶型物，其中所述X射線粉末衍射圖譜（CuKa)基本上 如圖75中從頂部起的第二個圖譜所示。
18. -種具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在約7. 5° 2Θ、11.4° 2Θ、15. 6° 2Θ和16. 6° 2Θ處包 含峰的X射線粉末衍射圖譜（CuKa)的乙腈半溶劑化物。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的多晶型物，其中所述X射線粉末衍射圖譜（CuKa)基本上 如圖75中從底部起的第二個圖譜所示。
20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的多晶型物，其進(jìn)一步具有約196°C的 Tg。
21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的多晶型物，其進(jìn)一步具有包含以約 196°C為中心的吸熱的差示掃描量熱（DSC)曲線。
22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的多晶型物，其具有基本上如圖116中所示的差示掃描量熱 (DSC)曲線。
23. -種具有下式的化合物的多晶型物：
其中所述多晶型物是具有在約6· 8 ° 2 θ、9· 3 ° 2 θ、9· 5 ° 2 θ、1〇· 5 ° 2 θ、 13. 6° 2 Θ和15. 6° 2 Θ處包含峰的X射線粉末衍射圖譜（CuK α )的溶劑化物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的多晶型物，其中所述X射線粉末衍射圖譜（CuKa)基本上 如圖75中的底部圖譜所示。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求4到24中任一項所述 的多晶型物，其用于藥物中。
26. -種藥物組合物，其包含： 由根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求4到24中任一項所述 的多晶型物組成的活性成分，以及 藥學(xué)上可接受的載體。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于以如下方 式施用：口服、脂肪內(nèi)、動脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)、真皮內(nèi)、病灶內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、心包內(nèi)、腹 膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、直腸內(nèi)、鞘內(nèi)、氣管內(nèi)、瘤內(nèi)、臍內(nèi)、陰道內(nèi)、靜脈內(nèi)、膀胱內(nèi)、玻璃體 內(nèi)、以脂質(zhì)體方式、局部、經(jīng)粘膜、腸胃外、經(jīng)直腸、結(jié)膜下、皮下、舌下、表面局部、經(jīng)頰、透 皮、經(jīng)陰道、以乳膏形式、以液體組合物形式、經(jīng)由導(dǎo)管、經(jīng)由灌洗、經(jīng)由連續(xù)輸注、經(jīng)由輸 注、經(jīng)由吸入、經(jīng)由注射、經(jīng)由局部遞送、或經(jīng)由局部灌注。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于口服、動脈 內(nèi)、靜脈內(nèi)或表面局部施用。
29. 根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制用于口服施 用。
30. 根據(jù)權(quán)利要求26到29中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制成 硬膠囊或軟膠囊、片劑、糖漿、混懸液、乳液、溶液、固體分散體、糯米紙囊劑或酏劑。
31. 根據(jù)權(quán)利要求26到30中任一項所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含提高溶解性和分 散性的試劑。
32. 根據(jù)權(quán)利要求26到31中任一項所述的藥物組合物，其中將所述化合物或多晶型物 懸浮于芝麻油中。
33. 根據(jù)權(quán)利要求26到28或30到32中任一項所述的藥物組合物，其中所述藥物組合 物被配制用于表面局部施用。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制成洗劑、乳膏、凝 膠、油、軟膏、油膏、乳液、溶液或混懸液。
35. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制成洗劑。
36. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制成乳膏。
37. 根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被配制成凝膠。
38. 根據(jù)權(quán)利要求26到36中任一項所述的藥物組合物，其中所述活性成分的量是約 0. Ol重量％到約5重量％。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其中所述活性成分的量是約0. 01重量％到約 3重量％。
40. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述活性成分的量是約0. 01重量％。
41. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述活性成分的量是約0. 1重量％。
42. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述活性成分的量是約1重量％。
43. 根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述活性成分的量是約3重量％。
44. 一種治療或預(yù)防有需要的患者的與炎癥或氧化應(yīng)激相關(guān)的病況的方法，其包括對 所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到3所述的化合物、根據(jù)權(quán)利要求4到24所述 的多晶型物、或根據(jù)權(quán)利要求26到43中任一項所述的藥物組合物。
45. 根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求4到24中任一項所述 的多晶型物或根據(jù)權(quán)利要求26到43中任一項所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防與炎 癥或氧化應(yīng)激相關(guān)的病況。
46. 根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求4到24中任一項所述 的多晶型物或根據(jù)權(quán)利要求26到43中任一項所述的藥物組合物用于制備用以治療或預(yù)防 與炎癥或氧化應(yīng)激相關(guān)的病況的藥物的用途。
47. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46所述的用途，其中所述病況與炎癥相關(guān)。
48. 根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法或根據(jù)權(quán)利要求45所述的供使用的化合物、多晶型物 或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46所述的用途，其中所述病況與氧化應(yīng)激相關(guān)。
49. 根據(jù)權(quán)利要求44和47中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45和47到48中任 一項所述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46到48中任一項所 述的用途，其中所述病況是皮膚疾病或病癥、敗血癥、皮炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、炎癥、自身免疫 性疾病、炎性腸病、因局部或全身暴露于電離輻射所致的并發(fā)癥、粘膜炎、急性或慢性器官 衰竭、肝病、胰腺炎、眼部病癥、肺病或糖尿病。
50. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是皮膚疾病或病癥。
51. 根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求50所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求50所述的用途，其中所述皮膚疾病或病癥是皮炎、熱燒 傷或化學(xué)燒傷、慢性創(chuàng)傷、痤瘡、脫發(fā)、其它毛囊病癥、大皰性表皮松解、曬傷、曬傷并發(fā)癥、 皮膚色素沉著病癥、衰老相關(guān)性皮膚病況、手術(shù)后創(chuàng)傷、因皮膚損傷或燒傷所致的瘢痕、銀 屑病、自身免疫性疾病或移植物抗宿主病的皮膚表現(xiàn)、皮膚癌、或牽涉到皮膚細(xì)胞過度增殖 的病癥。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述皮膚疾病或病癥是皮炎。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求52所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求52所述的用途，其中所述皮炎是過敏性皮炎、特應(yīng)性皮 炎、因化學(xué)暴露所致的皮炎或輻射誘發(fā)的皮炎。
54. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述皮膚疾病或病癥是慢性創(chuàng)傷。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求54所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求54所述的用途，其中所述慢性創(chuàng)傷是糖尿病性潰瘍、褥 瘡或靜脈曲張性潰瘍。
56. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述皮膚疾病或病癥是脫發(fā)。
57. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求56所述的供使用的化合物、多晶 型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求56所述的用途，其中所述脫發(fā)是禿發(fā)或藥物誘發(fā)的脫 發(fā)。
58. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述皮膚疾病或病癥是皮膚色素沉 著病癥。
59. 根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求58所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求58所述的用途，其中所述皮膚色素沉著病癥是白癜風(fēng)。
60. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述皮膚疾病或病癥是牽涉到皮膚 細(xì)胞過度增殖的病癥。
61. 根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求60所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求60所述的用途，其中所述牽涉到皮膚細(xì)胞過度增殖的病 癥是角化過度。
62. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是自身免疫性疾病。
63. 根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求62所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求62所述的用途，其中所述自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、狼瘡、克羅恩氏病或銀屑病。
64. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是肝病。
65. 根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求64所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求64所述的用途，其中所述肝病是脂肪肝病或肝炎。
66. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是眼部病癥。
67. 根據(jù)權(quán)利要求63所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求66所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求66所述的用途，其中所述眼部病癥是葡萄膜炎、黃斑變 性、青光眼、糖尿病性黃斑水腫、瞼炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、角膜內(nèi)皮疾病或病癥、手術(shù)后 炎癥、干眼、過敏性結(jié)膜炎或一種形式的結(jié)膜炎。
68. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求67所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求67所述的用途，其中所述眼部病癥是黃斑變性。
69. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求68所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求68所述的用途，其中所述黃斑變性是干性形式。
70. 根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求68所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求68所述的用途，其中所述黃斑變性是濕性形式。
71. 根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求67所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求67所述的用途，其中所述角膜內(nèi)皮疾病或病癥是福斯氏 角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良。
72. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是肺病。
73. 根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求72所述的供使用的化合物、多晶 型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求72所述的用途，其中所述肺病是肺部炎癥、肺纖維化、 COPD、哮喘、囊腫性纖維化或特發(fā)性肺纖維化。
74. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求73所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求73所述的用途，其中所述肺病是肺部炎癥。
75. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求73所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求73所述的用途，其中所述肺病是肺纖維化。
76. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求73所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求73所述的用途，其中所述肺病是COPD。
77. 根據(jù)權(quán)利要求76所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求76所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求76所述的用途，其中所述coro是由香煙煙霧誘發(fā)的。
78. 根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求73所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求73所述的用途，其中所述肺病是哮喘。
79. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是敗血癥。
80. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是因放射療法或化學(xué)療法 所致的粘膜炎。
81. 根據(jù)權(quán)利要求80所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求80所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求80所述的用途，其中所述粘膜炎是口腔粘膜炎。
82. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是因局部或全身暴露于電 離輻射所致的并發(fā)癥。
83. 根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求82所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求82所述的用途，其中所述暴露于電離輻射導(dǎo)致皮炎。
84. 根據(jù)權(quán)利要求82到83中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求82到83中任一項所 述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求82到83中任一項所述的用 途，其中所述暴露于電離輻射是急性的。
85. 根據(jù)權(quán)利要求82到83中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求82到83中任一項所 述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求82到83中任一項所述的用 途，其中所述暴露于電離輻射是分次的。
86. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述病況是癌癥。
87. 根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求86所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求86所述的用途，其中所述癌癥是癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白 血病、黑色素瘤、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤或精原細(xì)胞瘤。
88. 根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求86所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求86所述的用途，其中所述癌癥是膀胱癌、血癌、骨癌、腦 癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、膽囊癌、生殖器癌、泌 尿生殖道癌、頭部癌、腎癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉組織癌、頸部癌、口腔粘膜癌或鼻粘膜癌、 卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、脾癌、小腸癌、大腸癌、胃癌、睪丸癌、或甲狀腺癌。
89. 根據(jù)權(quán)利要求44到88中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45到88中任一項所 述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46到88中任一項所述的用 途，其中所述化合物或所述藥物組合物是以每天單劑施用的。
90. 根據(jù)權(quán)利要求44到88中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45到88中任一項所 述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46到88中任一項所述的用 途，其中所述化合物或所述藥物組合物是以每天超過一劑施用的。
91. 根據(jù)權(quán)利要求44到90中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45到88中任一項所 述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46到88中任一項所述的用 途，其中所述藥物組合物是以約lmg/kg到約2000mg/kg的單位劑量施用的。
92. 根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求91所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求91所述的用途，其中所述劑量是約3mg/kg到約IOOmg/ kg。
93. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求92所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求92所述的用途，其中所述劑量是約3mg/kg。
94. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求92所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求92所述的用途，其中所述劑量是約10mg/kg。
95. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求92所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求92所述的用途，其中所述劑量是約30mg/kg。
96. 根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求92所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求92所述的用途，其中所述劑量是約100mg/kg。
97. 根據(jù)權(quán)利要求44到96中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45到96中任一項所 述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46到96中任一項所述的用 途，其中表面局部施用所述化合物或所述藥物組合物。
98. 根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求97所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求97所述的用途，其中所述表面局部施用是對皮膚施用。
99. 根據(jù)權(quán)利要求97所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求97所述的供使用的化合物、多晶型 物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求97所述的用途，其中所述表面局部施用是對眼施用。
100. 根據(jù)權(quán)利要求44到96中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45到96中任一項 所述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46到96中任一項所述的 用途，其中口服施用所述化合物或所述藥物組合物。
101. 根據(jù)權(quán)利要求44到96中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45到96中任一項 所述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46到96中任一項所述的 用途，其中眼內(nèi)施用所述化合物或所述藥物組合物。
102. 根據(jù)權(quán)利要求44到101中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求45到101中任一 項所述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求46到101中任一項所 述的用途，其中在用放射療法或化學(xué)療法對受試者進(jìn)行治療之前施用所述藥物組合物或之 后立即施用所述藥物組合物，其中所述化學(xué)療法不包含根據(jù)權(quán)利要求26所述的活性成分。
103. 根據(jù)權(quán)利要求102所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求102所述的供使用的化合物、多晶 型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求102所述的用途，其中在用所述放射療法或所述化學(xué) 療法對所述受試者進(jìn)行治療之前和之后均施用所述藥物組合物。
104. 根據(jù)權(quán)利要求102或103所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求102或103所述的供使用 的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求102或103所述的用途，其中所述治療 減少了所述放射療法或所述化學(xué)療法的副作用。
105. 根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求104所述的供使用的化合物、多晶 型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求104所述的用途，其中所述副作用是粘膜炎和皮炎。
106. 根據(jù)權(quán)利要求102到105中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求102到105中任 一項所述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求102到105中任一項 所述的用途，其中所述治療提高了所述放射療法或所述化學(xué)療法的功效。
107. 根據(jù)權(quán)利要求102到105中任一項所述的方法、或根據(jù)權(quán)利要求102到105中任 一項所述的供使用的化合物、多晶型物或藥物組合物、或根據(jù)權(quán)利要求102到105中任一項 所述的用途，其中所述化學(xué)療法包括對所述患者施用治療有效量的5-氟尿嘧啶或多西他 賽。
108. 根據(jù)權(quán)利要求44到107中任一項所述的方法，其中所述患者是人類。
109. 根據(jù)權(quán)利要求44到107中任一項所述的方法，其中所述患者是非人類哺乳動物。
【文檔編號】C07J63/00GK104395332SQ201380034275
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年4月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月27日
【發(fā)明者】埃里克·安德森, 安德里亞·德克爾, 劉曉峰 申請人:里亞塔醫(yī)藥公司