用于制備光學(xué)純的并且任選地經(jīng)取代的2-(1-羥基-烷基)-色烯-4-酮衍生物的新型方法 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及適用作藥物中間體的化合物、用于制備所述中間體的方法、在所述方法中使用的中間體以及所述中間體在制備藥物中的用途。具體地說，本發(fā)明涉及由式(IA)和(IB)表示的對映體純的任選地經(jīng)取代的2-(1-羥基-烷基)-色烯-4-酮衍生物、用于制備所述醇衍生物的方法以及其在制備藥物中的用途。
【專利說明】用于制備光學(xué)純的并且任選地經(jīng)取代的2-(1-羥基-烷 基）-色烯-4-酮衍生物的新型方法以及其在制備藥物中的 用途
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求2012年5月4日提交的印度臨時(shí)專利申請?zhí)?737/CHE/2012和2012 年7月16日提交的美國臨時(shí)專利申請?zhí)?1/671，956的權(quán)益，其各自以引用的方式并入本 文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及適用作藥物中間體的化合物、用于制備所述中間體的方法、在所述方 法中使用的中間體以及所述中間體在制備藥物中的用途。具體地說，本發(fā)明涉及對映體純 的任選地經(jīng)取代的2- (1-羥基-烷基）-色烯-4-酮衍生物、用于制備所述醇衍生物的方法 以及其在制備藥物中的用途。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 國際公布號(hào)W0 2011/055215、國際公布號(hào)W02012151525A1、美國公布號(hào) 2011/0118257、美國公布號(hào)2012/0289496、2011年5月4日提交的印度臨時(shí)專利申請?zhí)?1542/CHE/2011以及2012年1月9日提交的81/CHE/2012(出于所有目的，其全部以引用的 方式整體并入本文中）總體上公開了作為P13K抑制劑的2, 3二取代的-4H-色烯-4-酮化 合物，其適用于治療、預(yù)防和/或改善激酶介導(dǎo)的疾病或病癥。 發(fā)明概要
[0006] 本發(fā)明人已經(jīng)研發(fā)了一種用于制備任選地經(jīng)取代的2-(1_羥基-烷基）-色 烯-4-酮衍生物（包括2-(1-羥基-烷基）、6_經(jīng)取代的4H-色烯-4-酮化合物）的改進(jìn) 的方法，所述衍生物可用于制備2, 3二取代的-4H-色烯-4-酮化合物。所述方法特別適用 于制備對映體純的任選地經(jīng)取代的2-(1-羥基-烷基）-色烯-4-酮衍生物。所述方法為 對映體選自性的并且適合用于大規(guī)模生產(chǎn)，具有高產(chǎn)率，使用無危險(xiǎn)的試劑，并且產(chǎn)生較少 廢物。
[0007] 本發(fā)明提供用于制備式（IA)化合物的方法
【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備式（IA)化合物：
(b)對步驟（a)中形成的所述化合物進(jìn)行脫保護(hù)，以獲得式（IA)化合物，并且任選地將 其轉(zhuǎn)化成其鹽， 其中 每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫、羥基、齒素、羧基、氰基、硝基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán) 基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、_COORx、-C(0)Rx、-C(S)RX、-C(0)NRxRy、-C(O) ONRxRy,-NRxRy,-NRxCONRxRy,-N(Rx)S0R\-N(Rx)SO2Ry,- ( =N-N(Rx)Ry),-NRxC(0)ORy,-NRxC(0) Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRxRy、-SONRxRy' -SO2NRxRy' -ORx、-ORxC(0)NRxRy、-ORxC(0)ORx、-OC(0) R\ -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(0)R\ -Rx0R\ -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O) Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx，以及-ONO2，其中每次出現(xiàn)的Rx、Ry以及Rz獨(dú)立地為氫、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán) 烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜 環(huán)基烷基環(huán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基，或者（i)Rx和Ry中的任何兩個(gè)在結(jié)合至共用原子 時(shí)，接合以形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-14元環(huán)，其可任選地包含可相同 或不同并且選自0、Nin^S的雜原子；或（ii)Rx和Ry中的任何兩個(gè)在結(jié)合至共用原子時(shí)， 接合以形成氧代（=0)、硫代（=S)或亞氨基（=NRf)(其中￥為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的烷基）； R1為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的CH烷基； Cy1為單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán) 基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基； Pg為保護(hù)基；以及 n為選自0、1、2、3或4的整數(shù)。
2. 如權(quán)利要求 1 所述的方法，其中在HATU、HBTU、TBTU、COMU、TOTU、HCTU、TCTU、TATU、 TSTU或TDBTU存在下進(jìn)行步驟（a)中的所述反應(yīng)。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中用氯化鋁、三溴化硼或其組合，或通過氫化進(jìn)行步驟 (b)的所述脫保護(hù)反應(yīng)。
4. 如權(quán)利要求1所述的用于制備式（IA)化合物的方法，其中通過以下來制備所述式 (6)化合物： (a)將式⑴化合物：
其中LruCy1以及Pg如權(quán)利要求1所定義；以及 (d)所述式（5)化合物的脫保護(hù)，以得到式（6)化合物：


(b)對步驟（a)中形成的所述化合物進(jìn)行脫保護(hù)，以獲得式（IB)化合物，并且任選地將 其轉(zhuǎn)化成其鹽， 其中 每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫、羥基、齒素、羧基、氰基、硝基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán) 基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、_COORx、-C(0)Rx、-C(S)RX、-C(0)NRxRy、-C(O) ONRxRy,-NRxRy,-NRxCONRxRy,-N(Rx)S0R\-N(Rx)SO2Ry,- ( =N-N(Rx)Ry),-NRxC(0)ORy,-NRxC(0) Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRxRy、-SONRxRy' -SO2NRxRy' -ORx、-ORxC(0)NRxRy、-ORxC(0)ORx、-OC(0) R\ -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(0)R\ -Rx0R\ -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O) !^、、!^、、(^、、(^!^以及^勵(lì)^其中每次出現(xiàn)的尺^^以及^獨(dú)立地為氫^圣取代或未經(jīng) 取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán) 烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜 環(huán)基烷基環(huán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基，或者（i)Rx和Ry中的任何兩個(gè)在結(jié)合至共用原子 時(shí)，接合以形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-14元環(huán)，其可任選地包含可相同 或不同并且選自0、Nin^S的雜原子；或（ii)Rx和Ry中的任何兩個(gè)在結(jié)合至共用原子時(shí)， 接合以形成氧代（=〇)、硫代（=S)或亞氨基（=NRf)(其中￥為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的烷基）； R1為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的CH烷基； Cy1為單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán) 基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基； Pg為保護(hù)基；以及n為選自0、1、2、3或4的整數(shù)。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中通過以下來制備所述式（6)化合物： (a)將式⑴化合物：
轉(zhuǎn)化為式（2)化合物：
9. 如權(quán)利要求 7 所述的方法，其中在HATU、HBTU、TBTU、COMU、TOTU、HCTU、TCTU、TATU、 TSTU或TDBTU存在下進(jìn)行步驟（a)中的所述反應(yīng)。
10. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中用氯化鋁、三溴化硼或其組合，或通過氫化進(jìn)行步 驟（b)的所述脫保護(hù)反應(yīng)。
11. 如權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式（IB)化合物具有式（IB-I):
以得到式（7ba)化合物：
(b) 所述式（7ba)化合物的脫保護(hù)，以得到所述所需式（IB-I)化合物；以及 (c) 任選地，將所述式（IB-I)化合物轉(zhuǎn)化為所述化合物的鹽。
12. 如權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式（IB)化合物具有式 (IB-II)：
并且，所述方法包括以下步驟： (a) 使所述式（6b)化合物與式（B)化合物反應(yīng)：
(b) 所述式（7bb)化合物的脫保護(hù)，以得到所述所需式（IB-II)化合物；以及 (c) 任選地，將所述式（IB-II)化合物轉(zhuǎn)化為所述化合物的鹽。
13. 所述式（IA)化合物用于制備式（I)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的用途，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自 _(CRaRb) r、-0-、-S( = 0) r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及 q為0、1或2。
14.所述式（IB)化合物用于制備式（I)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的用途，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自_ (CRaRb)r、-0-、-S(=0)r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及 q為0、1或2。 15?-種用于制備式（I)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的方法，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自_ (CRaRb)r、-0-、-S(=0)r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及 q為0、1或2, 所述方法包括： (a) 用Cy2-H處理所述式（IA)化合物，以得到所述所需式（I)化合物或其互變異構(gòu)體、 其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 (b) 任選地將所述式（I)化合物轉(zhuǎn)化成所述化合物的鹽。
16. -種用于制備式（I)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的方法，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自_(CRaRb) r、-0-、-S(= 0)r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及 q為0、1或2, 所述方法包括： (a) 在堿存在下用鹵化磷或甲磺?；u處理所述式（IA)化合物，以得到式（8a)化合 物：
其中X1為鹵素或-0-甲磺?；?；以及 (b) 使所述式（8a)化合物與Cy2-H在堿存在下反應(yīng)，以得到所述所需式（I)化合物或 其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥；以及 (c) 任選地將所述式（I)化合物轉(zhuǎn)化成所述化合物的鹽。
17.所述式（IA)化合物用于制備式（II)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的用途，其中 R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基；以及 L1SNH。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其包括： (a)在堿存在下用鹵化磷或甲磺?；u處理所述式（IA)化合物：
(d) 使所述式（IOa)化合物與其中Lg為離去基的式Cy2-Lg的化合物在堿存在下偶合， 以得到所述所需式（II)化合物；以及 (e) 任選地將所述式（II)化合物轉(zhuǎn)化成所述化合物的鹽。
19. 所述式（IB)化合物用于制備式（III)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的用途，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自_ (CRaRb)r、-0-、-S(=0)r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及 q為0、1或2。
20.所述式（IA)化合物用于制備式（III)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的用途，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自_ (CRaRb)r、-0-、-S(=0)r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及q為0、1或2。 21?-種用于制備式（III)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的方法，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自 _(CRaRb) r、-0-、-S( = 0) r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及q為0、1或2, 所述方法包括： (a) 用Cy2-H處理所述式（IB)化合物，以得到所述所需的式（III)化合物，或其互變異 構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 (b) 任選地將所述式（III)化合物轉(zhuǎn)化成所述化合物的鹽。 22?-種用于制備式（III)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的方法，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自_ (CRaRb)r、-0-、-S(=0)r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及 q為0、1或2, 所述方法包括： (f) 在堿存在下用鹵化磷或甲磺?；u處理所述式（IB)化合物，以得到式（8b)化合 物：
其中X1為鹵素或-0-甲磺?；?；以及 (g) 使所述式（8b)化合物與Cy2-H在堿存在下反應(yīng)，以得到所述所需式（III)化合物 或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥；以及 (h) 任選地將所述式（III)化合物轉(zhuǎn)化成所述化合物的鹽。
23.所述式（IB)化合物用于制備式（IV)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽 的用途，其中 R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基；以及 L1SNH。
24.-種用于制備如權(quán)利要求23所述的式（IV)的PI3K抑制劑的方法，其包括： (i)在堿存在下用鹵化磷或甲磺?；u處理所述式（IB)化合物：

(l) 使所述式（IOb)化合物與其中Lg為離去基的式Cy2-Lg的化合物在堿存在下偶合， 以得到所述所需式（IV)化合物；以及 (m) 任選地將所述式（IV)化合物轉(zhuǎn)化成所述化合物的鹽。
25. -種用于使式（IA)化合物反轉(zhuǎn)以得到式（IB)化合物的方法，其中所述方法包括以 下步驟： (a) 使所述式（IA)化合物與R' -COOH(其中R'選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的芳基）反應(yīng)，以提供式IA-2化合物：
(b) 處理所述式（IA-2)化合物以得到式（IB)化合物。
26. -種用于使式（IB)化合物反轉(zhuǎn)以得到式（IA)化合物的方法，其中所述方法包括以 下步驟： (a) 使所述式（IB)化合物與R' -COOH(其中R'選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基或經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的芳基）反應(yīng)，以提供式IB-2化合物：
(b) 處理所述式（IB-2)化合物以得到式（IA)化合物。
27. 如權(quán)利要求25或26所述的方法，其中R'為4-氯苯基。
28. -種式（IA)或（IB)化合物： 或其鹽，
其中 每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫、羥基、齒素、羧基、氰基、硝基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的炔基、經(jīng)取 代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基烷基、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán) 基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 雜芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、_COORx、-C(0)Rx、-C(S)RX、-C(0)NRxRy、-C(O) ONRxRy,-NRxRy,-NRxCONRxRy,-N(Rx)S0R\-N(Rx)SO2Ry,- ( =N-N(Rx)Ry),-NRxC(0)ORy,-NRxC(0) Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRxRy、-SONRxRy' -SO2NRxRy' -ORx、-ORxC(0)NRxRy、-ORxC(0)ORx、-OC(0) R\ -OC(O)NRxRy, -RxNRyC(0)R\ -Rx0R\ -RxC(O)ORy, -RxC(O)NRxRy, -RxC(O)Ry, -RxOC(O) !^、、!^、、(^、、(^!^以及^勵(lì)^其中每次出現(xiàn)的尺^^以及^獨(dú)立地為氫^圣取代或未經(jīng) 取代的烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 炔基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳 基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán) 烷基烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烯基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜 環(huán)基烷基環(huán)，或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的氨基，或者（i)Rx和Ry中的任何兩個(gè)在結(jié)合至共用原子 時(shí)，接合以形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-14元環(huán)，其可任選地包含可相同 或不同并且選自0、Nin^S的雜原子；或（ii)Rx和Ry中的任何兩個(gè)在結(jié)合至共用原子時(shí)， 接合以形成氧代（=〇)、硫代（=S)或亞氨基（=NRf)(其中￥為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取 代的烷基）； R1為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的CH烷基； Cy1為選自以下的基團(tuán)：經(jīng)取代或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、 經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜芳基；以及 n為選自0、1、2、3或4的整數(shù)； 其中所述化合物不選自
或其鹽。
29. 如權(quán)利要求28所述的化合物，其中R為烷基或鹵素。
30. 如權(quán)利要求28或29所述的化合物，其中R為氯、氟或甲基。
31. 如權(quán)利要求28至30中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Cy1為單環(huán)基團(tuán)，其選自經(jīng)取代 或未經(jīng)取代的芳基。
32. 如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Cy1選自
33. 如權(quán)利要求28至32中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為甲基或乙基。
34. 如權(quán)利要求28至33所述的化合物，其中n為1。
35. 如權(quán)利要求28至24中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有至少75%、 90%、95%、97%或98%的對映體過量。
36. -種化合物，其選自： (R) -6-氟-3- (3-氟苯基）-2- (1-羥基乙基）-4H-色烯-4-酮； (R)-2-(1-羥基乙基）-5-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (R)-6-氟-2-(1-羥基乙基）-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (R)-2-(1-羥基乙基）-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (R) -3- (3-氟苯基）-2- (1-羥基丙基）-4H-色烯-4-酮； (R) -3- (3-氟苯基）-2- (1-羥基乙基）-4H-色烯-4-酮； (S) -3- (3-氟苯基）-2- (1-羥基乙基）-4H-色烯-4-酮； 以及其鹽。
37. -種組合物，其包含： (a) 式（IA)或（IB)化合物或其鹽， (b) 式⑴的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自 _(CRaRb) r、-0-、-S( = 0) r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及q為0、1或2, 其中所述式（IA)或（IB)化合物存在的量為基于組分（a)和（b)的總量，按重量計(jì)達(dá) 至 0? 5%。
38. -種組合物，其包含： (a) 式（IA)或（IB)化合物或其鹽， (b) 式（III)的PI3K抑制劑：
或其互變異構(gòu)體、其N-氧化物、其藥學(xué)上可接受的酯、其前藥，或其藥學(xué)上可接受的 鹽，其中 變量R、n、Cy1以及R1如權(quán)利要求1所定義； Cy2選自經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)基團(tuán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基以及經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的雜芳基； L1 不存在或選自_ (CRaRb)r、-0-、-S(=0)r、-NRa-或-C( =Y)-; 每次出現(xiàn)的RiPRb可相同或不同，并且獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng) 取代的沁_(dá)6)烷基、-NRf(其中IT和Rd獨(dú)立地為氫、鹵素、羥基、氰基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的（(V6)烷基，或（(V6)烷氧基）以及-or(其中r為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（cH)烷基），或 當(dāng)RiPRb直接結(jié)合至共用原子時(shí)，它們可接合以形成氧代基團(tuán)（=0)或形成經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的、飽和或不飽和的3-10元環(huán)（包括RiPRb直接結(jié)合的所述共用原子），其可任選 地包含一個(gè)或多個(gè)可相同或不同并且選自〇、NRd(其中Rd為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（CV6) 烷基）或S的雜原子； Y選自0、S以及NRa;以及 q為0、1或2, 其中所述式（IA)或（IB)化合物存在的量為基于組分（a)和（b)的總量，按重量計(jì)達(dá) 至 0? 5%。
39. 如權(quán)利要求37或38所述的組合物，其中所述式（IA)或（IB)化合物存在的量為基 于組分（a)和（b)的總量，按重量計(jì)達(dá)至0.2%。
【文檔編號(hào)】C07D311/36GK104507922SQ201380023361
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月4日
【發(fā)明者】賈亞拉曼·文卡特·拉曼, 斯瓦魯普·庫馬爾·文卡塔·薩蒂亞·瓦卡拉恩卡 申請人:理森制藥股份公司