制備n-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基)-乙亞氨酸乙酯的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及合成N-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基)-乙亞氨酸乙酯的新方法以及式I的化合物和用于這些方法的其他中間體。
【專利說明】制備N- (4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基）-乙亞氨酸乙酯 的方法
[0001] 本發(fā)明涉及合成N-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基）-乙亞氨酸乙酯的新方法 和用于這些方法的中間體。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 化合物N-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基）_乙亞氨酸乙酯是合成藥學(xué)上活性 化合物1- {4- [1- (4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基）-乙基-芐基（benxyl)}-氮雜 環(huán)丁烷-3-羧酸（"化合物A"）的中間體?；衔顰是可用于治療免疫疾病例如多發(fā)性硬 化的鞘氨醇-1-磷酸酯（"S1P"）調(diào)節(jié)劑?；衔顰、合成化合物A的方法以及使用化合物 A治療多種疾病的方法參見2011年5月10日授權(quán)的美國專利7, 939, 519。該專利通過引 用全文納入本文。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及具有下式
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 下式的化合物
〇
2. 下式的化合物
其中X1是溴、氯或碘。
3. 下式的化合物
4. 下式的化合物
5. 下式的化合物
6. 下式的化合物
〇
7. 下式的化合物 1 下式的化合物

ο
9. 下式的化合物
ο
10. 下式的化合物
〇
11. 一種制備如權(quán)利要求1所述化合物的方法，所述方法包括在強(qiáng)堿存在下，使具有下 式的化合物
其中X2是溴、氯、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根或另一合適的離去基團(tuán)，與 具有下式的化合物反應(yīng)
〇
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述堿是氫化鈉且該方法在催化量的4-二甲氨 基吡啶存在下進(jìn)行。
13. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中，X2是溴。
14. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟的方法
獲得： (a) 使具有下式的化合物 其中X是氯、溴或碘，與格氏試劑反應(yīng)以形成具有下式的化合物
(b) 使式III的化合物與強(qiáng)酸反應(yīng)，以形成具有下式的化合物
(c) 對(duì)式IV的化合物進(jìn)行催化加氫以形成具有下式的化合物
(d) 將式V的化合物轉(zhuǎn)化成具有下式的化合物
其中X1是溴、氯或碘，所述轉(zhuǎn)化通過在酸的存在下，使式V的化合物與1，3-二溴 基-5, 5-二乙基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)（當(dāng)式VI中的X1是溴時(shí)），或使式V的化合物與合適的類似 化合物反應(yīng)（當(dāng)X 1是氯、氟或碘時(shí)）來實(shí)現(xiàn)； (e) 使式VI的化合物與格氏試劑和二氧化碳反應(yīng)以形成具有下式的化合物
或者，當(dāng)進(jìn)行上述反應(yīng)步驟"e"時(shí)，將二甲基甲酰胺加入格氏試劑以形成下式的相應(yīng)的 醛
(f) 還原式VII或VIIA的化合物以形成具有下式的化合物
(g) 使式VIII的化合物與式HX2的合適化合物反應(yīng)以形成所需的式IX的化合物，其中 X2如同式IX中所定義的。
15. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"a"中，X是氯且格氏試劑是異丙基 氯化鎂氯化鋰絡(luò)合物。
16. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"b"中，所述酸是硫酸。
17. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"d"中，X1是溴。
18. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"d"中，所述酸是硫酸、三氟乙酸、或 三氟乙酸和硫酸的混合物。
19. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"e"中，所述格氏試劑是丁基鋰丁基 氯化鎂絡(luò)合物或丁基鋰異丙基氯化鎂絡(luò)合物。
20. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"e"中形成式VIIA的醛。
21. 如權(quán)利要求14所述的方法，其中，在所述步驟"f"中，所述還原劑是氫化鋁鋰。
22. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟的方法 獲得： (a)使具有下式的化合物
與具有下式的化合物反應(yīng) 以形成具有下式的化合物

(b)對(duì)式XIII的化合物進(jìn)行催化加氫以形成具有下式的化合物
(C)使式XIV的化合物與N-溴代琥珀酰亞胺進(jìn)行自由基溴化反應(yīng)，或與氫溴酸進(jìn)行標(biāo) 準(zhǔn)溴化反應(yīng)，以形成式IX的化合物，其中X2是溴，或者，使式XIV的化合物與式HX2的合適 化合物反應(yīng)，其中X 2如同式IX中所定義的，以形成所需的式IX的化合物。
23. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中，在所述步驟"c"中，式XIV的化合物與N-溴代琥 珀酰亞胺、溴或1，3-二甲基-2, 5-二溴乙內(nèi)酰脲以及自由基起始物反應(yīng)。
24. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述步驟"a"在堿、膦和鈀催化劑的存在下進(jìn)行。
25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其中，所述鈀催化劑是乙酸鈀，且所述堿是甲醇鈉，且 所述膦是三苯基膦。
26. 如權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述反應(yīng)步驟"a"在甲醇中進(jìn)行。
27. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟的方法 獲得： (a)還原具有下式的化合物
其中X5是氯、溴或碘，以形成具有下式的化合物
其中X5如上所定義， (b) 使式XVI的化合物與具有下式的化合物反應(yīng)
以形成具有下式的化合物
(c) 對(duì)式XVII的化合物進(jìn)行催化加氫以形成具有下式的化合物
(d) 使式XVIII的化合物與式HX2的合適化合物反應(yīng)以形成所需的式IX的化合物，其 中X2如同式IX中所定義的。
28. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中，在所述步驟"d"中，式HX2的化合物是溴化氫。
29. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中，在所述步驟"a"中，使用的還原劑是氫化鋁鋰。
30. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中，X5是溴。
31. 如權(quán)利要求27所述的方法，其中，所述反應(yīng)步驟"b"在鈀催化劑和膦的存在下進(jìn) 行。
32. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟 的方法獲得： (a) 使具有下式的化合物
其中X5是氯、溴或碘，與具有下式的化合物反應(yīng)
以形成具有下式的化合物
(b) 對(duì)式XIX的化合物進(jìn)行催化加氫以形成具有下式的化合物
(c) 還原式VII的化合物以形成具有下式的化合物
， (d)使式VIII的化合物與式HX2的合適化合物反應(yīng)以形成所需的式IX的化合物，其中 X2如同式IX中所定義的。
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中，在所述步驟"c"中，所述還原劑是氫化鋁鋰。
34. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述步驟"a"在鈀催化劑和膦的存在下進(jìn)行。
35. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中，所述步驟"a"在甲醇溶劑中進(jìn)行。
36. 如權(quán)利要求32所述的方法，其中，X5是溴。
37. 如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述式IX的起始材料通過包含以下步驟的方法 獲得： (a) 還原式VII或VIIA的化合物
以形成具有下式的化合物
， (b) 使式VIII的化合物與式HX2的合適化合物反應(yīng)以形成所需的式IX的化合物，其中 X2如同式IX中所定義的。
38. 如權(quán)利要求37所述的方法，其中，在所述步驟"a"中，所述還原劑是氫化鋁鋰。
39. 如權(quán)利要求37所述的方法，其中，在所述步驟"b"中，所述式VIII的化合物與溴化 氫反應(yīng)。
40. 如權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述步驟"b"的溶劑是乙酸或包含乙酸的混合 物。
41. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述式XIV的化合物與N-溴代琥珀酰亞胺和自 由基起始物反應(yīng)，所述自由基起始物為偶氮異丁腈。
【文檔編號(hào)】C07C47/55GK104105687SQ201380007968
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月3日
【發(fā)明者】F·高魯, J·M·賽德爾邁耶, C·弗格爾 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司