一種2,5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1,2,4-三嗪的制備方法
【專利摘要】一種2,5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1,2,4-三嗪的制備方法,包括以下步驟：1）在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸銨，配制成PH=6-7的緩沖體系。2）投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升溫至80-82℃回流反應(yīng)4-6小時(shí)，其中2-甲基氨基硫脲的投加量為480kg-500kg,所述2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯的摩爾比為1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量為2-甲基氨基硫脲重量的4%-6%；3）降溫結(jié)晶，經(jīng)分離得到得三嗪環(huán)粗品以及母液；4）三嗪環(huán)粗品加水1800kg-2200kg，升溫到70℃-80℃后加濃度30%的鹽酸1250kg-1400kg，降溫結(jié)晶，經(jīng)分離、干燥得三嗪環(huán)成品。本發(fā)明能夠克服已有技術(shù)普遍存在的成本高、收率低且波動(dòng)大、質(zhì)量不穩(wěn)定、溶劑回收困難以及廢水量大等問(wèn)題。
【專利說(shuō)明】—種2, 5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1, 2, 4-三
嗪的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種頭孢類中間體的制備方法，更具體的說(shuō)是涉及一種2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪(TTZ)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1,2，4-三嗪(TTZ)是一種白色結(jié)晶體，主要用于生產(chǎn)頭孢三嗪的中間體。目前國(guó)內(nèi)外規(guī)?；a(chǎn)2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪(TTZ)的方法均是將2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯、甲醇鈉反應(yīng)后生成三嗪環(huán)鈉鹽，后加鹽酸反應(yīng)得到2，5- 二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的方法，但是其缺點(diǎn)明顯，主要是:1、產(chǎn)品收率低，質(zhì)量不穩(wěn)定；2.、甲醇鈉作為堿催化劑與反應(yīng)物，將鈉鹽帶入母液系統(tǒng)，母液無(wú)法套用且母液鹽分含量過(guò)高，溶劑回收困難。3.該反應(yīng)副產(chǎn)硫醇,造成母液體系惡臭,帶來(lái)氣味問(wèn)題。
[0003]EP233780公開(kāi)了 2_甲基氨基硫脲和草酸二乙酯、乙醇鈉反應(yīng)得2，5_ 二氫_6_羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的方法，但是該方法的缺點(diǎn)是產(chǎn)品收率低，質(zhì)量不穩(wěn)定，乙醇鈉作為堿催化劑與反應(yīng)物，將鈉鹽帶入母液系統(tǒng)，母液無(wú)法套用且母液鹽分含量過(guò)高，溶劑回收困難；
張華、遲帥，《一種三嗪 環(huán)的制備方法》，申請(qǐng)公布號(hào)CN103224473 A，2013-07-31，公布了一種2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯不需要任何溶媒體系，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，路易斯酸催化下直接合成三嗪環(huán)，該方法無(wú)溶媒條件下反應(yīng)減少溶媒回收成本，但收率波動(dòng)大，質(zhì)量不穩(wěn)定，在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中很難實(shí)施。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種2，5- 二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧_3_巰基-1，2，4-三嗪(TTZ)的制備方法，克服已有技術(shù)普遍存在的成本高、收率低且波動(dòng)大、質(zhì)量不穩(wěn)定、溶劑回收困難以及廢水量大等問(wèn)題。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案包括以下步驟:
O在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸銨，配制成PH=6-7的緩沖體系。
[0006]2)投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升溫至80_82°C回流反應(yīng)4-6小時(shí)，其中2-甲基氨基硫脲的投加量為480kg-500kg，所述2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯的摩爾比為1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量為2-甲基氨基硫脲重量的4%-6%。
[0007]3)降溫結(jié)晶，經(jīng)分離得到得三嗪環(huán)粗品以及母液。
[0008]4)三嗪環(huán)粗品加水1800kg_2200kg，升溫到70°C _80°C后加質(zhì)量濃度為30%的鹽酸1250kg-1400kg,降溫結(jié)晶，經(jīng)分離、干燥得三嗪環(huán)成品。
[0009]上述方案還可進(jìn)一步優(yōu)選為:所述步驟2)的2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯摩爾比優(yōu)選為1: 1.2，催化劑三溴化硼的用量為2-甲基氨基硫脲投加量的4.5%。
[0010]所述步驟3)的母液套用到下一批，代替步驟I)中的乙醇作為溶劑；且母液連續(xù)套用的次數(shù)最好不超過(guò)5次。
[0011]所述的步驟3)降溫結(jié)晶的溫度優(yōu)選為15°C、步驟4)降溫結(jié)晶的溫度優(yōu)選為10°C。
[0012]所述步驟I)中乙醇投加量?jī)?yōu)化為2000kg，醋酸-醋酸銨緩沖體系的投加量為IOkg醋酸與IOOkg醋酸銨
所述步驟4)中每批加水量?jī)?yōu)化為2000kg，加濃度為30%的鹽酸量?jī)?yōu)化為1300kg，溫度優(yōu)化為78 °C。
[0013]相對(duì)于現(xiàn)有的技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
1、使用乙醇作為溶劑，利于反應(yīng)的進(jìn)行，同時(shí)反應(yīng)中產(chǎn)生乙醇，溶劑統(tǒng)一，大幅降低回收成本。
[0014]2、使用三溴化硼代替甲醇鈉，三溴化硼的投加量為原甲醇鈉投加量的100分之一，大幅降低催化劑成本。
[0015]3、母液可套用5次，降低回收溶劑成本。
[0016]4、在醋酸與醋酸銨緩沖體系中利于反應(yīng)向正方向進(jìn)行，降低副反應(yīng)，收率提高?！揪唧w實(shí)施方式】
[0017]以下通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但不局限于此。
[0018]實(shí)施例1
向5000L反應(yīng)釜中加入乙醇2000kg、2-甲基氨基硫脲480kg、醋酸10kg、醋酸銨100g、催化劑三溴化硼21.6kg、滴加草酸二乙酯800kg，滴加完畢后，升溫至80°C保溫4h，反應(yīng)結(jié)束降溫至15°C過(guò)濾得三嗪環(huán)粗品(濕重10%)和母液，粗品投入精制反應(yīng)釜，投加2000kg水，升溫至78°C后加濃度30%的鹽酸1300kg，降溫至10°C，離心甩濾后烘干得成品564kg，收率77.63%,純度 99.96%ο
[0019]所得母液連續(xù)套用5次，數(shù)據(jù)如下:
【權(quán)利要求】
1.一種2，5- 二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)在1800kg-2200kg乙醇中加入5kg-10kg醋酸、50-150kg醋酸銨，配制成PH=6-7的緩沖體系； 2)投加2-甲基氨基硫脲、三溴化硼以及草酸二乙酯，升溫至80-82°C回流反應(yīng)4-6小時(shí)，其中2-甲基氨基硫脲的投加量為480kg-500kg，所述2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯的摩爾比為1:1.15-1.25，所述的三溴化硼的用量為2-甲基氨基硫脲重量的4%-6% ； 3)降溫結(jié)晶，經(jīng)分離得到得三嗪環(huán)粗品以及母液； 4)三嗪環(huán)粗品加水1800kg-2200kg，升溫到70°C-80°C后加質(zhì)量濃度為30%的鹽酸1250kg-1400kg,降溫結(jié)晶，經(jīng)分離、干燥得三嗪環(huán)成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述的2-甲基氨基硫脲與草酸二乙酯摩爾比優(yōu)選為1:1.2，三溴化硼的用量?jī)?yōu)選為2-甲基氨基硫脲重量的4.5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟3)的母液套用到下一批步驟1)中的乙醇中作為溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)降溫結(jié)晶的溫度優(yōu)選為15°C、步驟4)降溫結(jié)晶的溫度優(yōu)選為10 °C。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述母液連續(xù)套用的次數(shù)不超過(guò)5次。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟1)中乙醇投加量?jī)?yōu)選為2000kg，醋酸投加量?jī)?yōu)選為1Okg與，醋酸銨投加量?jī)?yōu)選為100kg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪的制備方法，其特征在于，所述步驟4)中水投加量?jī)?yōu)選為2000kg，濃度為30%的鹽酸投加量?jī)?yōu)化為1300kg，溫度優(yōu)選升高至為78°C。
【文檔編號(hào)】C07D253/07GK103664812SQ201310686003
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月16日
【發(fā)明者】郭剛, 張忠政, 李新忠, 張世鳳 申請(qǐng)人:山東匯海醫(yī)藥化工有限公司