一種脫氧c-糖苷類(lèi)sglt2抑制劑的合成方法及其中間產(chǎn)物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種治療糖尿病藥物的脫氧C-葡萄糖苷類(lèi)SGLT2抑制劑的制備方法及中間產(chǎn)物，該方法具有操作簡(jiǎn)便，成本低等優(yōu)點(diǎn)，適合I-D1-6的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種脫氧c-糖苷類(lèi)SGLT2抑制劑的合成方法及其中間產(chǎn)物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可以用于糖尿病治療的一種脫氧c-糖苷類(lèi)SGLT2抑制劑，更具體地來(lái) 講涉及該脫氧C-糖苷類(lèi)SGLT2抑制劑的工業(yè)化合成方法及其中間產(chǎn)物。

【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明人在CN201210553525. 9中公開(kāi)了化合物（1S)-1_[4-氯-3-(4-乙氧基芐 基）苯基]-1，6-二脫氧-D-葡萄糖(為描述方便，以下簡(jiǎn)稱(chēng)為I-D1-6)作為Na+-葡萄糖共 轉(zhuǎn)運(yùn)子2 (sodium-dependent glucose cotransporter 2)抑制劑，該化合物可以用于制備 治療糖尿病的藥物。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. (1S)-1_[4_氯-3-(4-乙氧基節(jié)基）苯基]-1,6-二脫氧-D-匍萄糖的合成方法，所 述方法包括： (1) 以化合物M-1為起始原料，將化合物M-1脫碘得到化合物M-2，
(2) 將化合物M-2酸性水解脫去甲基，得到化合物M-3，
(3) 將化合物M-3氧化，得到化合物M-4，
(4) 用烷基鋰試劑或金屬鎂處理（2-氯-5-溴苯基）（4-乙氧基苯基）甲烷，得到相應(yīng) 的芳基鋰或芳基鎂，然后將其與化合物M-4反應(yīng)得到加成產(chǎn)物M-5'，將化合物M-5'在酸催 化下與甲醇反應(yīng)得到化合物M-5，
(5) 將化合物M-5還原，得到化合物M-6，
(6) 將化合物M-6乙酰解，轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔颩-7，
(7)將化合物M_7脫乙醜基，得到廣物（IS) -1- [4_氣_3_ (4-乙氧基節(jié)基）苯 基]-1，6_二脫氧-D-匍萄糖，記作：I_D1_6，
其中，任選地，所述步驟（6)和（7)被步驟（6'）和（7'）代替： (6'）將化合物M-6脫芐基，轉(zhuǎn)化為粗品I-D1-6，
(7'）將粗品I-D1-6?；玫交衔颩-7'，然后將化合物M-7'脫?；玫疆a(chǎn)物 I-D1-6，式M-7'中的R2選自乙?；⒈郊柞；蛯?duì)甲基苯甲?；?br> 任選地，所述步驟（7'）被步驟（7' '）代替： (7' '）將粗品I-D1-6直接提純得到產(chǎn)物I-D1-6， 其中，式11、]?-2、]\1-3、]\1-4、]\1-5、]\1-5'和]\1-6中的&1表示芐基，式11、]\1-2和]\1-5中 的Me表示甲基，式M-5、M-5'、M-6、M-7、M-7'和I-D1-6中的Et表示乙基，式M-7中的Ac 表示乙?；?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟（1)中的脫碘在選自如下的條件下進(jìn) 行：(a)n-Bu3SnH/AIBN，AIBN 為偶氮二異丁氰；(b)TMS3SiH/AIBN ; (c)LiAlH4 ;和（d)催化氫 化，催化劑選自Pd/C和Pd (OH) 2，氫源選自氫氣、甲酸、甲酸銨和環(huán)己烯，優(yōu)選為Pd/C作為催 化劑的催化氫化； 優(yōu)選地，所述步驟（2)中的酸性水解在如下條件下進(jìn)行：將M-2在酸存在下在溶劑中加 熱，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸，優(yōu) 選為鹽酸；所述溶劑選自水、C1?C5醇、醋酸、丙酮和丁酮，優(yōu)選為醋酸； 優(yōu)選地，所述步驟（3)中的氧化在選自如下的條件下進(jìn)行：(a)Ac20/DMS0;和（b) (COCl)2/DMSO/Et3N，優(yōu)選為 Ac20/DMS0 ; 優(yōu)選地，在所述步驟（4)中，所述烷基鋰選自正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰和異丁基 鋰，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氯乙酸、甲磺酸和三氟甲磺酸； 優(yōu)選地，所述步驟（5)中的還原條件為在路易斯酸存在下用Et3SiH還原，所述路易斯酸 選自 BF3 · Et20、A1C13、SnCl2、SnCl4、ZnCl 2 和 TMSOTf，優(yōu)選為 BF3 · Et20 ; 優(yōu)選地，所述步驟（6)中的反應(yīng)條件為路易斯酸/Ac20,其中所述路易斯酸選自 BF3 · Et20 和 TMSOTf ; 優(yōu)選地，所述步驟（7)中的脫乙?；谶x自如下的條件下進(jìn)行：(a)M0H/質(zhì)子溶劑/ H20,其中，M0H選自NaOH、KOH和LiOH ;質(zhì)子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇和丙醇；（b)NaOR/ R0H，其中，R選自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr ;和（c)!^^/質(zhì)子溶劑，其中，R1選自H、Me和Et， 質(zhì)子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇、正丙醇和叔丁醇； 優(yōu)選地，所述步驟（6'）中的脫芐基在選自如下的條件下進(jìn)行：（a) A1C13/苯甲醚；(b) 三氟甲磺酸/三氟乙酸/二甲硫醚/間甲酚/1，2-乙二硫醇；（c)三甲基碘硅烷；（d) BC13 ; 和（e)催化氫化，催化劑選自Pd/C和Pd(0H)2 ; 優(yōu)選地，所述步驟（7'）中的酰基化在選自如下的條件下進(jìn)行：(a)Ac20/吡啶，任選地添 加 DMAP(4-二甲氨基吡啶）作為催化劑；(b)Ac0Na/Ac20 ; (c)AcCl/有機(jī)堿；⑷苯甲酰氯/ 有機(jī)堿；和（e)對(duì)甲基苯甲酰氯/有機(jī)堿，其中，所述有機(jī)堿選自三乙胺、卩比陡、甲基吡陡、二 甲基吡啶和三甲基吡啶； 優(yōu)選地，所述步驟（7'）中的脫?；谶x自如下的條件下進(jìn)行：(a)M0H/質(zhì)子溶劑/H20， 其中，M0H選自NaOH、KOH和LiOH，質(zhì)子溶劑選自MeOH、EtOH、異丙醇和丙醇；（b)NaOR/ROH， R選自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr ;和（c) R1^/質(zhì)子溶劑，其中R1選自H、Me和Et，質(zhì)子溶劑選 自MeOH、EtOH、異丙醇、正丙醇和叔丁醇； 優(yōu)選地，所述步驟（7''）中提純的方法選自重結(jié)晶、柱層析以及重結(jié)晶與柱層析的組 合。
3. 式M-7'所示的化合物：
其中，R2為乙?；⒈郊柞；?qū)谆郊柞；?，Et表示乙基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R2為乙?；龌衔锏慕Y(jié)構(gòu)式如式M-7所 示：
〇
5. 式M-6所示的化合物：
其中，Bn表不節(jié)基，Et表不乙基。
6. 式M-5所示的化合物：
其中，Bn表不節(jié)基，Me表不甲基，Et表不乙基。
7. 式M-5'所示的化合物：
其中，Bn表不節(jié)基，Et表不乙基。
8. 式M-4所示的化合物：
其中，Bn表不節(jié)基。
9. 式M-3所示的化合物：
其中，Bn表不節(jié)基。
10. 式M-2所示的化合物：
其中，Bn表不節(jié)基，Me表不甲基。
【文檔編號(hào)】C07D309/10GK104098536SQ201310659301
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2013年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月1日
【發(fā)明者】趙桂龍, 劉冰妮, 魏群超, 王玉麗, 劉鵬, 李川, 孔維苓, 徐為人, 湯立達(dá), 鄒美香 申請(qǐng)人:天津藥物研究院