他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備領(lǐng)域，具體涉及一種他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法。包括以下步驟：在水中加入他啶側(cè)鏈酸，調(diào)節(jié)pH至0.2-3.0，反應(yīng)；然后用堿調(diào)節(jié)pH至2-4，抽濾；得到的固體加入到醇溶劑中攪拌，抽濾，烘干，得到他啶側(cè)鏈雙酸產(chǎn)品。本發(fā)明使用了酸作為反應(yīng)催化劑，保證了反應(yīng)的高收率，摩爾收率可以達(dá)到95%以上；得到的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品檢測純度為99.8%以上；反應(yīng)周期比較短，操作簡單易行。
【專利說明】他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體制備領(lǐng)域，具體涉及一種他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢他啶側(cè)鏈雙酸中文名稱:(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2_ (1-羧基-1-甲基)乙氧亞氨基乙酸，本品用于合成第三代頭孢菌素類抗生素頭孢他啶主要原料。目前沒有發(fā)現(xiàn)專利或者文獻(xiàn)中有對他啶側(cè)鏈雙酸制備的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，本方法簡單易控，成本低，
產(chǎn)品收率高，純度高。
[0004]本發(fā)明所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法:包括以下步驟:
[0005](I)在水中加入他啶側(cè)鏈酸，調(diào)節(jié)pH至0.2-3.0，反應(yīng)；
[0006](2)然后用堿調(diào)節(jié)pH至2-4，抽濾；
[0007](3)得到的固體加入到醇溶劑中攪拌，抽濾，烘干，得到他啶側(cè)鏈雙酸產(chǎn)品。
[0008]步驟(1)中水與他啶側(cè)鏈酸的質(zhì)量比為3:1-6:1 ;在水中加入他啶側(cè)鏈酸時的溫度為 15-750C O
[0009]步驟(1)中調(diào)節(jié)pH至0.2-3.0，優(yōu)選調(diào)節(jié)pH至0.2-0.5 ;具體為在0.2-3.0個小時內(nèi)加入酸溶液，其中:酸溶液為鹽酸、硫酸、冰醋酸、乙二酸、氫溴酸或甲酸中一種或幾種。使用酸調(diào)節(jié)PH至0.2-3.0的作用是進(jìn)行酸解，酸還作為反應(yīng)催化劑，保證了反應(yīng)的高收率，摩爾收率可以達(dá)到95%以上。使用酸后，產(chǎn)品質(zhì)量提高，收率提高，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)周期短。
[0010]步驟(1)中反應(yīng)溫度為15-75°c，時間為10min-60min。
[0011]步驟(2)中用堿調(diào)節(jié)pH至2-4，pH過低時產(chǎn)品質(zhì)量差，pH過高產(chǎn)品收率低；其中堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、氨水或碳酸氫鈉中的一種或者幾種。
[0012]步驟(3)中所述的攪拌溫度為20_60°C，攪拌時間為0.5-3小時。
[0013]步驟(3)中加入醇溶劑的作用是促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，提高產(chǎn)品的質(zhì)量；醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一種或者幾種。
[0014]步驟(3)中醇溶劑與他啶側(cè)鏈酸的質(zhì)量比為3:1-5:1。
[0015]綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0016](1)使用了酸作為反應(yīng)催化劑，保證了反應(yīng)的高收率，摩爾收率可以達(dá)到95%以上;
[0017](2)得到的產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品檢測純度為99.8%以上；
[0018](3)反應(yīng)周期比較短，操作簡單易行。
【具體實(shí)施方式】[0019]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。[0020]實(shí)施例1
[0021]向反應(yīng)釜中加入水450kg，攪拌升溫至50°C，加入他啶側(cè)鏈酸150kg，0.5小時內(nèi)加入30kg濃度30%鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH至0.5，在50°C繼續(xù)反應(yīng)50min，溶清后快速用25kg氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至3.0，大量產(chǎn)品析出，抽濾后，得到他啶側(cè)鏈雙酸有水酸200kg，40°C加入到500kg甲醇溶劑中攪拌I小時，抽濾烘干后得到他啶側(cè)鏈雙酸產(chǎn)品119kg，收率95.1%，純度99.81%。
[0022]實(shí)施例2
[0023]向反應(yīng)釜中加入水450kg，攪拌升溫至20°C，加入他啶側(cè)鏈酸150kg，0.5小時內(nèi)加入IOkg甲酸溶液，調(diào)節(jié)PH至2.0，在20°C繼續(xù)反應(yīng)60min，溶清后快速用25kg碳酸鈉調(diào)節(jié)PH至2.5，大量產(chǎn)品析出，抽濾后，得到他啶側(cè)鏈雙酸有水酸190kg，20°C加入到500kg甲醇溶劑中攪拌I小時，抽濾烘干后得到他啶側(cè)鏈雙酸產(chǎn)品115kg，收率91.9%，純度99.89%。
[0024]實(shí)施例3
[0025]向反應(yīng)釜中加入水450kg，攪拌升溫至70°C，加入他啶側(cè)鏈酸150kg，0.5小時內(nèi)加入30kg濃度30%鹽酸溶液，調(diào)節(jié)PH至0.2，在70°C繼續(xù)反應(yīng)20min，溶清后快速用25kg三乙胺調(diào)節(jié)PH=4.0，大量產(chǎn)品析出，抽濾后，得到他啶側(cè)鏈雙酸有水酸210kg，60°C加入到500kg乙醇溶劑中攪拌I小時，抽濾烘干后得到他啶側(cè)鏈雙酸產(chǎn)品122kg，收率97.49%，純度99.88%。
【權(quán)利要求】
1.一種他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)在水中加入他啶側(cè)鏈酸，調(diào)節(jié)pH至0.2-3.0,反應(yīng)； (2)然后用堿調(diào)節(jié)pH至2-4,抽濾； (3)得到的固體加入到醇溶劑中攪拌，抽濾，烘干，得到他啶側(cè)鏈雙酸產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)中水與他啶側(cè)鏈酸的質(zhì)量比為3:1-6:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)中在水中加入他啶側(cè)鏈酸時的溫度為15-75°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)中調(diào)節(jié)pH至0.2-3.0為在0.2-3.0個小時內(nèi)加入酸溶液，其中:酸溶液為鹽酸、硫酸、冰醋酸、乙二酸、氫溴酸或甲酸中一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(1)中反應(yīng)溫度為 15-75°C，時間為 10min-60min。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(2)中堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、氨水或碳酸氫鈉中的一種或者幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(3)中所述的攪拌溫度為20-60°C，攪拌時間為0.5-3小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(3)中醇溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇 或正丁醇中的一種或者幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的他啶側(cè)鏈雙酸的制備方法，其特征在于:步驟(3)中醇溶劑與他啶側(cè)鏈酸的質(zhì)量比為3:1-5:1。
【文檔編號】C07D277/40GK103554054SQ201310591307
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月20日
【發(fā)明者】尹鵬, 杜涵月, 孫智源, 李佳, 孫艷麗, 蔡會敏 申請人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司