乙二胺四乙酸雙核鉑配合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了如式I所示的乙二胺四乙酸雙核鉑配合物。其制備方法為:將乙二胺四乙酸或者乙二胺四乙酸二鈉溶解在水性溶液中，調(diào)節(jié)水性溶液的pH至6.0～9.0；在所述水溶液中加入順鉑，攪拌反應(yīng)，純化后得到如式（I）所示的乙二胺四乙酸雙核鉑配合物。所述雙核鉑配合物以乙二胺四乙酸（EDTA）為配體，通過EDTA的兩對對稱的羧基與順鉑配位形成，具有穩(wěn)定的雙中心八元環(huán)結(jié)構(gòu)，極易溶解。在腫瘤組織低pH的環(huán)境下，可以緩慢釋放出具有抗癌活性的化合物，從而達到降低順鉑原藥的機體毒性和保持其抗癌活性的目的。本發(fā)明以臨床可注射的EDTA為配體，安全性較高。制備方法簡單，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】乙二胺四乙酸雙核鉑配合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及金屬鉬類抗癌藥領(lǐng)域，特別涉及乙二胺四乙酸雙核鉬配合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]順鉬具有抗癌譜廣、作用強、與多種抗腫瘤有協(xié)同作用且無交叉耐藥等特點，是聯(lián)合化療中最常用的藥物之一。據(jù)統(tǒng)計，在我國抗癌化療治療中，以順鉬為主或有順鉬參加配伍的方案占所有化療方案的70%~80%。目前，順鉬對治療肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、頭頸部癌、膀胱癌、淋巴腫瘤等具有良好效果。順鉬口服無效，臨床多以靜脈滴注方式給藥。靜脈滴注后，順鉬迅速分別全身，尤其是在肝、腎、大小腸及皮膚中分布最多。其毒副作用大，容易引起腎毒性、腸道毒性、骨髓抑制及周圍神經(jīng)毒性等，從而限制了其臨床應(yīng)用。同時，順鉬在血液中的半衰期短，到達病灶部位的比例很低，藥效較差。
[0003]有關(guān)鉬類藥物的研究已經(jīng)不再局限于原有的順鉬經(jīng)典構(gòu)效模式，目前報道的最具有代表性的非典型構(gòu)型的鉬類藥物包括:四價鉬配合物、具有空間位阻的鉬配合物、反式鉬配合物，和多核鉬配合物。多核鉬配合物是一類具有新穎結(jié)構(gòu)的化合物。已經(jīng)報道的二價雙核鉬為:以吡唑和1，2，3-三唑為連接的雙核鉬(II)配合物(Journal of the AmericanChemical Societyl24(17):4738-4746);以吖嗪為連接的雙核鉬(II)配合物(EuropeanJournal of Inorganic Chemistry2003(24):4347-4355 ;Journal of MedicinalChemistry46 (7): 1210-1219)；以N，N，- 二- (2- 二甲基胺乙基)乙二酰二胺作為螯合的橋配體的雙核鉬(II)配合物(Inorganic Chemistry42 (20): 6166-6168)等。
[0004]盡管體外實驗證實，上述二價雙核鉬具有一定的抗癌活性，但是其使用的配體在安全性評價上還有待進一步考察。針對目前鉬類藥物在抗癌領(lǐng)域的重要性，以及現(xiàn)有二價鉬類抗癌藥物多數(shù)水溶性差，毒 副作用大的缺點，對于二價鉬的增溶、降毒改性具有重大的意義和價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供一種抗癌用乙二胺四乙酸雙核鉬配合物及其制備方法，所述乙二胺四乙酸雙核鉬配合物水溶性好，毒性明顯低于小分子順鉬。
[0006]本發(fā)明公開了乙二胺四乙酸雙核鉬配合物，如式(I)所示:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.乙二胺四乙酸雙核鉬配合物，如式(I)所示:

2.乙二胺四乙酸雙核鉬配合物的制備方法，包括以下步驟: (A)將乙二胺四乙酸或者乙二胺四乙酸二鈉溶解在水性溶液中，調(diào)節(jié)水性溶液的pH至6.0 ~9.0 ; (B)在所述水溶液中加入順鉬，攪拌反應(yīng)，純化后得到如式(I)所示的乙二胺四乙酸雙核鉬配合物；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述乙二胺四乙酸或者乙二胺四乙酸二鈉與順鉬的摩爾比為1: (2~4)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(B)中，所述攪拌時間為20~120小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(B)中，所述純化為透析或超濾。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(A)中，所述水性溶液為水、生理鹽水、注射用液、緩沖溶液或組織培養(yǎng)液。
7.根據(jù)權(quán)利要求2~6任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(B)中，所述純化后還包括冷凍干燥。
【文檔編號】C07F15/00GK103467529SQ201310449569
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】湯朝暉, 李明強, 陳學(xué)思, 張影 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所