1型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】式(I)化合物、其可藥用鹽、前藥或它們的組合。抑制1型11-β-羥基類固醇脫氫酶的方法。治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質(zhì)紊亂、代謝綜合癥以及由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的其它疾病和適應(yīng)癥的方法。
【專利說明】1型11- β -羥基類固醇脫氫酶抑制劑
[0001]本申請是國際申請?zhí)枮镻CT / US2007 / 066125、國際申請日為2007年4月6日、發(fā)明名稱為“I型ll-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑”的發(fā)明專利申請的分案申請，原申請進入中國國家階段獲得的國家申請?zhí)枮?00780012336.8。
[0002]本申請要求以2006年4月7日提交的美國臨時專利申請N0.60 / 790，141為優(yōu)先權(quán)，該申請作為本文的參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及酶抑制劑化合物，更具體地說，是I型ll-β-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑。
【背景技術(shù)】
[0004]胰島素是一種調(diào)節(jié)葡萄糖和脂類代謝的激素。胰島素的損傷作用(即，胰島素抗性)導(dǎo)致胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取、氧化和儲存降低、胰島素依賴性抑制的脂肪酸從脂肪組織中釋放(即，脂解)減少以及胰島素介導(dǎo)的肝臟葡萄糖產(chǎn)生和分泌的抑制減少。胰島素抗性常發(fā)生于導(dǎo)致增加的和過早的發(fā)作率和死亡率的疾病中。
[0005]糖尿病的特征為在禁食狀態(tài)或在葡萄糖耐量試驗期間給予葡萄糖后血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。雖然這種疾病可能由若干潛在的因素所引起，但是它通常被分為兩種類型，I型和II型糖尿病。I型糖尿病，也稱為胰島素依賴型糖尿病(“IDDM”)，由胰島素的產(chǎn)生和分泌減少引起。II型糖尿病，也稱為非胰島素依賴型糖尿病(“NIDDM”)，胰島素抗性是一種在高血糖癥的發(fā)展過程中的重要致病因素。典型地，在II型糖尿病患者中，胰島素水平是升高的(即，高胰島素血癥)，但是這種補償性增加不足以克服胰島素抗性。I型和II型糖尿病中的持續(xù)性或非受控性高血糖癥與大血管和/或微血管并發(fā)癥，包括動脈粥樣硬化、冠心病、外周血管疾 病、中風(fēng)、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病的發(fā)作率增加有關(guān)。
[0006]胰島素抗性，即使在沒有重度高血糖癥的情況下，也是代謝綜合癥的一個組成部分。最近，已經(jīng)確定了代謝綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了確診患者是否具有代謝綜合癥，必須滿足下列五個標(biāo)準(zhǔn)中的三個:血壓高于130 / 85mmHg，空腹血糖高于IlOmg / dl，腹部肥胖癥高于40"(男性)或35"(女性)腰圍以及血脂改變?nèi)绺视腿ピ鲋粮哂?50mg / dl或HDL膽固醇減至低于40mg / dl (男性)或50mg/ dl (女性)。目前,僅在美國，估計約有5千萬成人符合這些標(biāo)準(zhǔn)。這些人，不管他們是否已經(jīng)發(fā)展成顯性糖尿病，但發(fā)展為上述II型糖尿病的大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險正不斷增加。
[0007]已經(jīng)認(rèn)識到II型糖尿病的現(xiàn)有治療具有局限性。飲食和體育鍛煉對II型糖尿病患者中具有深遠的益處，但是順應(yīng)性差。即使在順應(yīng)性良好的患者中，也可能需要其它形式的治療以進一步改善葡萄糖和脂類代謝。
[0008]一種治療策略是增加胰島素水平以克服胰島素抗性。這可以通過直接注射胰島素或通過刺激內(nèi)源性胰腺β細胞的胰島素分泌來實現(xiàn)?；酋ｋ孱?例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氨茴苯酸是刺激胰島素分泌，由此增加循環(huán)胰島素濃度至足夠高以刺激胰島素抗性組織的藥物的實例(即，胰島素促泌劑)。然而，胰島素和胰島素促泌劑可能導(dǎo)致危險地低葡萄糖濃度(即，低血糖)。此外，胰島素促泌劑隨時間經(jīng)常會失去治療效力。
[0009]兩種雙胍藥物，二甲雙胍和苯乙雙胍，可以改善糖尿病患者的胰島素敏感性和葡萄糖代謝作用。然而，該作用機理還不完全清楚。這兩種藥物可以導(dǎo)致乳酸酸中毒和胃腸道副作用(例如，惡心或腹瀉)。
[0010]α -葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖)可以延遲餐后碳水化合物經(jīng)腸的吸收，這反過來可降低血糖水平，特別是在餐后時間。與雙胍類一樣，這些化合物也會引起胃腸道副作用。
[0011]格列酮類(即，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是一類較新的II型糖尿病治療用化合物。這些藥物可以降低多個組織中的胰島素抗性，由此降低血糖。還可以避免低血糖的風(fēng)險。格列酮類化合物改變過氧化物酶增殖劑活化受體(“PPAR”)Y亞型的活性。目前認(rèn)為，PPAR是這些化合物的有益效果的主要機理的主要治療靶。目前，用于治療II型糖尿病和/或血脂異常的PPAR蛋白家族的其它調(diào)節(jié)劑正處于開發(fā)階段。市售的格列酮類具有副作用，包括體重增加和外周性水腫。
[0012]仍需要使糖尿病患者的血糖水平正常化的其他治療手段。其它治療策略正在探索中。例如，涉及增加胰島素分泌的胰高血糖素樣肽1( “GLP-1”)類似物和二肽基肽酶IV( “DPP-1V”)的抑制劑的研究正在進行。其它實例包括:參與肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和分泌的關(guān)鍵酶的抑制劑(如，果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑)和參與胰島素信號的直接調(diào)節(jié)的酶(如，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1Β，或“ΡΤΡ-1Β”)。
[0013]另一種治療或預(yù)防性治療糖尿病的方法包括使用I型ll-β-羥基類固醇脫氫酶(ΙΙβ-HSDl)的抑制劑。該類方法論述于 J.R.Seckl et al, Endocrinology, 142:1371-1376,2001和其中引述的各種參考文獻。11 β-HSD1，是一種在肝臟和脂肪組織高度表達的酶，其使可的松轉(zhuǎn)化`為氫化可的松，這導(dǎo)致氫化可的松較高的局部濃度。氫化可的松(人類中)是糖皮質(zhì)激素的活性形式，而可的松(人類中)是糖皮質(zhì)激素的非活性形式。糖皮質(zhì)激素是留類激素，它們是葡萄糖和脂類代謝的有效調(diào)節(jié)劑。過度的糖皮質(zhì)激素作用可導(dǎo)致胰島素抗性、II型糖尿病、血脂異常、腹部肥胖增加和高血壓。因此，抑制11 β -HSDl將阻止或減輕糖皮質(zhì)激素作用的組織特異性放大，并且傳遞對血壓以及葡萄糖和脂類代謝的有益影響。
[0014]因而，需要抑制11 β -HSDl的化合物，從而有益于非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質(zhì)紊亂、代謝綜合癥以及由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的其它疾病和適應(yīng)癥的患者。
[0015]發(fā)明概述
[0016]本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者它們的組合:
[0017]
r^n R4
(O
[0018]其中:[0019]η 是 I 或 2;
[0020]R1是環(huán)烷基或者雜環(huán)，它們各自獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個獨立地選自下列的取代基取代:烷基、鏈烯基、鹵代烷基、Cl、Br、F、1、-CN、-NO2, -ORb, -SRb, -S(O)Rz、-S (O) 2Rz、-NRaRb、-C (O) Rb、-C (O) ORb、-C (O) NRaRb、-S (O) 2NRaRb、-C (=N0H) NH2、-C (=NH) NH2、Rc、- (CRdRe) m_CN、- (CRdRe) m_0Rb、_ (CRdRe) m_SRb、- (CRdRe) m_S (0) 2RZ、- (CRdRe) m_NRaRb、- (CRdRe)m-C(0)Rb、-(CRdRe)m-C (O)ORb、- (CRdRe) m_S (0) 2NRaRb、- (CRdRe) m-Rc、-N(Ra)-(CRdRe)m-C(O)Rb、-N (Ra)-(CRdRe)m-C(O) ORb、-N (Ra)-(CRdRe)m-C(O) NRaRb、-O-(CRdRe)m-C(O) Rb、-O-(CRdRe)m-C (0) ORb 和-0- (CRdRe) m-C (0) NRaRb ；
[0021]R2和R3彼此獨立地是氫、烷基、R?；?(CRdRe)m_R。，或者R2和R3與它們所連的原子一起形成環(huán)烷基，
[0022] R4 是-E-G 或者-(CRdR上-E-G，其中 E 各自獨立地是 O、S、S (O)、S (O) 2、N(Re)或者一個鍵；G各自獨立地是烷基、鹵代烷基、-(CRdRe) m-0Rd、- (CRdRe) m_C (O) ORd,-Ra或者-(CRdRe)m-RA，其中Ra各自獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，并且各個Ra獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個獨立地選自下列的取代基取代:烷基、鏈烯基、鹵代烷基、Cl、Br、F、
1、-CN、-NO2、-ORd, -S (Rd)、-S (O)(烷基)、-S (O)(鹵代烷基)、-S (O) 2 (烷基)、-S (O) 2 (鹵代烷基)、_NRdRe、-C (O) (Rd)、-C (O) ORd, -C (O) NRdRe > -S (O) 2NRdRe、Rc, - (CRdRe) m_CN、- (CRdRe)m-N02、-(CRdRe)m-ORd' -(CRdR上-S (Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(鹵代烷基)、-(CRdRe) m-S (O) 2 (烷基)、-(CRdRe) m-S (O) 2 (鹵代烷基)、-(CRdRe) m-NRdRe、- (CRdRe) m_C (O)(Rd)、- (CRdRe) m-C (O) ORd、- (CRdRe) m_C (0) NRdRe、- (CRdRe) m_S (0) 2NRdRe 和-(CRdRe) m-Rc ；
[0023]Ra各自獨立地是氫或者烷基；
[0024]Rb各自獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、R?；蛘?(CRdRe) m-Rc ；
[0025]Rz各自獨立地是烷基、鹵代烷基、R?；蛘?CRdRe) m-Rc ；
[0026]Rc各自獨立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)，其中每個R。獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個獨立地選自下列的取代基取代:烷基、鏈烯基、鹵代烷基、Cl、Br、F、
1、-CN、-NO2、-ORd, -S (Rd)、-S (O)(烷基)、-S (O)(鹵代烷基)、-S (O) 2 (烷基)、-S (O) 2 (鹵代烷基)、-NRdRe> -C(O) (Rd)、-C(O)ORd, -C (O) NRdRe> -S(O)2NRdRe^ _ (CRdRe) m_CN、-(CRdRe)m-N02、-(CRdRe)m-ORd' -(CRdR上-S (Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(鹵代烷基)、-(CRdRe) m-S (O) 2 (烷基)、-(CRdRe) m-S (O) 2 (鹵代烷基)、-(CRdRe) m-NRdRe、- (CRdRe) m_C (O)(Rd)、- (CRdRe) m-C (O) ORd、- (CRdRe) m_C (0) NRdRe 和-(CRdRe) m_S (0) 2NRdRe ；
[0027]Rd和Re各自獨立地是氫、烷基或者鹵代烷基；且
[0028]m 是 0、1、2、3、4、5 或 6。
[0029]此外，本發(fā)明涉及抑制I型11-β -羥基類固醇脫氫酶的方法。本發(fā)明還涉及通過施用治療有效量的式(I)化合物治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、月旨質(zhì)紊亂、代謝綜合癥以及由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的其它疾病和適應(yīng)癥的方法。最后，本發(fā)明涉及包括治療有效量的式(I)化合物和可藥用載體的藥物組合物。
[0030]發(fā)明詳述
[0031]總的來說，本發(fā)明涉及I型ll-β -羥基類固醇脫氫酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及抑制I型i1-β-羥基類固醇脫氫酶用于治療非胰島素依賴性II型糖尿病、胰島素抗性、肥胖癥、脂質(zhì)紊亂、代謝綜合癥以及由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的其它疾病和適應(yīng)癥的方法。
[0032]如前所述，本發(fā)明化合物或本文的任何其他的分子式中的任何取代基變項存在一個以上時，其每次出現(xiàn)與其他次出現(xiàn)時的定義彼此是獨立的。
[0033]本文采用的術(shù)語“鏈烯基”是指，但不限于包括2-10個碳原子的并且包括至少一個通過去除兩個氫原子形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的代表性實例包括，但不限于乙烯基、2_丙烯基、2_甲基-2-丙烯基、3_ 丁烯基、4_戍烯基、5_己烯基、2_庚稀基、2_甲基-1-庚烯基和3_癸烯基。
[0034]本文采用的術(shù)語“烷基”是指，但不限于包括1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
[0035]本文采用的術(shù)語“Cu烷基”是指，但不限于包括1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。實例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。
[0036]本文采用的術(shù)語“芳基”是指，但不限于苯基或者包含雜原子的并且一個或多個稠合環(huán)是苯基的雙環(huán)稠合烴環(huán)。雙環(huán)稠合烴環(huán)的實例可例舉，與如本文定義的單環(huán)環(huán)烷基稠合的苯基；與如本文定義的單環(huán)環(huán)鏈烯基稠合的苯基，或者與另一個苯基稠合的苯基。本發(fā)明的芳基通過基團中任意可取代的原子附屬于母核結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的芳基可以是未取代的或者取代的。芳基的代表性實例包括，但不限于2，3- 二氫-1H-茚-1-基、茚滿-4-基、茚滿-5-基、茚-1-基、萘基、苯基、1，2，3,4-四氫萘-2-基和四氫萘基。
[0037]本文采用的術(shù)語“環(huán)烷基”或者“環(huán)烷烴”是指，但不限于包含3-8個碳原子且不含雜原子的飽和單環(huán)烴。單環(huán)基團的實例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本發(fā)明的術(shù)語“環(huán)`烷基”還指雙環(huán)的稠合環(huán)系，其中單環(huán)的環(huán)烷基與另一個本文定義的單環(huán)的環(huán)烷基稠合。雙環(huán)的環(huán)烷基的實例包括，但不限于雙環(huán)[5.1.0]辛基和雙環(huán)[6.2.0]癸基。本發(fā)明的環(huán)烷基可以是未取代的或者取代的，并且通過基團上任何可以取代的原子與母核分子相連。如本文定義的單環(huán)的和雙環(huán)的環(huán)烷基可以具有一個或者兩個包括一至三個碳原子的亞烷基橋，其中各個亞烷基橋連接該環(huán)烷基的兩個不鄰接的碳原子。在兩個不鄰接的碳原子之間包含這類連接的單環(huán)或者雙環(huán)環(huán)系的代表性實例包括，但不限于金剛烷基、雙環(huán)[3.3.1]壬基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。
[0038]本文采用的術(shù)語“環(huán)鏈烯基”或者“環(huán)烯烴”是指，但不限于非芳族的、部分不飽和的、單環(huán)烴環(huán)，其具有4、5、6、7或者8個碳原子且不含雜原子。4元環(huán)系具有一個雙鍵。5或6元環(huán)系具有一個或者兩個雙鍵，而7或8元環(huán)具有一、二或三個雙鍵。環(huán)鏈烯基的代表性實例包括，但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)環(huán)辛烯基。本發(fā)明的環(huán)鏈烯基可以是未取代的或者取代的，并且通過基團上任何可以取代的原子與母核分子相連。
[0039]本文采用的術(shù)語“鹵代”或者“鹵素”是指-Cl、-Br、-1或者-F。
[0040]本文采用的術(shù)語“鹵代烷基”是指，但不限于如本文定義的烷基，其中的一、二、三、四、五或六個氫原子可以被鹵素置換。鹵代烷基的代表性實例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
[0041]本文采用的術(shù)語“雜環(huán)”或者“雜環(huán)的”是指，但不限于單環(huán)或者雙環(huán)的、非芳族的、飽和或者部分不飽和的環(huán)系。單環(huán)可例舉包含一個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的4元環(huán)；或者包含包含一、二或者三個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-、6-、7_或8-元環(huán)。
5-元環(huán)具有O或者I個雙鍵。6元環(huán)具有O、I或者2個雙鍵。7或8元環(huán)具有O、1、2或者3個雙鍵。單環(huán)環(huán)系的代表性實例包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚三烯基、二氮雜環(huán)庚三烯基、二氧雜環(huán)戊烷基、二喝烷基、二噻烷基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異*惡唑啉基、異1>惡唑烷基、嗎啉基、3-氧代-嗎啉基、喝二唑啉基續(xù)二唑烷基、噴唑啉基、2-氧代-哽唑啉基、〃惡唑烷基、哌嗪基、哌啶基、批喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫嗎啉基、I，1-二氧代硫嗎啉基(硫嗎啉砜)、噻喃基、I，4-二氮雜環(huán)庚烷基和三噻烷基(trithianyl)。雙環(huán)環(huán)系可例舉，與苯環(huán)、如本文定義的單環(huán)環(huán)鏈烯基、如本文定義的單環(huán)環(huán)烷基或者如本文定義的另外的單環(huán)雜環(huán)基稠合的單環(huán)環(huán)系。雙環(huán)環(huán)系的代表性實例包括，但不限于苯并dioxinyl、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、2，3-二氫吲哚-3-基、2，3-二氫苯并呋喃-3-基、
2,3- 二氧苯并唾吩-3-基、2，3- 二氧異Π引噪-3-基、1, 3- _.M1 ~異苯并咲喃_3-基、1,3- _.氫-苯并[c]噻吩-3-基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、3，6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚基、八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯基、六氫-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯基和八氫吡咯并[3，4-c]吡咯基。如本文定義的單環(huán)或者雙環(huán)環(huán)系可以具有兩個通過選自氮、氧或硫的雜原子連接的兩個不相鄰的碳原子，或者具有一至三個另外的碳原子的亞烷基橋。包含這類兩個不相鄰的碳原子之間的橋連接的單環(huán)或者雙環(huán)環(huán)系的代表性實例包括，但不限于2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、2，5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、2，5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己基、5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基、3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬基、1，4- 二氮雜三環(huán)[4.3.1.13’ 8] ^一碳烷基、3，10- 二氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸基、8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]羊基、八氧-1H-4, 7-橋亞甲基異Π引噪基和八氧-1H_4, 7-橋氧異吲噪基。本發(fā)明的雜環(huán)可以是未取代的或者取代的，并且通過基團中任意可取代的碳或者氮原子與母核分子連接。氮雜原子可以是或不是季銨化的，并且氮或者硫雜原子可以是未氧化的或者氧化的。此外，含氮的雜環(huán)可以是或不是N-被保護的。
[0042]本文采用的術(shù)語“雜芳基”是指，但不限于其中至少一個原子選自N、O和S且其余原子是碳原子的芳族的五或六元環(huán)。五元環(huán)具有兩個雙鍵，六元環(huán)具有三個雙鍵。術(shù)語“雜芳基”還包括雙環(huán)的環(huán)系，其中的單環(huán)雜芳基與苯基、如本文定義的單環(huán)環(huán)烷基、如本文定義的單環(huán)環(huán)鏈烯基、如本文定義的單環(huán)雜環(huán)或者另外的單環(huán)雜芳基稠合。雜芳基的代表性實例包括，但不限于苯并噻吩基、苯并喝唑基、苯并咪唑基、苯并#惡二唑基、6，7- 二氫-1，
3-苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、噴唑基、噴哚基、異吲哚基、異喝唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噴二唑基、〃惡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、I，2，3，
4-四氫-1，8-萘啶-2-基和5，6，7，8-四氫喹啉_5_基。本發(fā)明的雜芳基可以是未取代的或者取代的，并且通過基團中任意可取代的碳或者氮原子與母核分子相連。此外，氮雜原子可以是或不是季銨化的。氮或者硫雜原子也可以是未氧化的或者氧化的。再者，含氮的雜環(huán)可以是或不是N-被保護的。
[0043]本文采用的術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或者硫原子。
[0044]如本文所述，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者它們的組合:
[0045]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或者它們的組合:I(I) 其中: η是I或2 ; R1是環(huán)烷基或者雜環(huán)，它們各自獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個獨立地選自下列的取代基取代:烷基、鏈烯基、鹵代烷基、Cl、Br、F、1、-CN、-NO2, -ORb, -SRb, -S(O)Rz、_S(0)2Rz、-NRaRb、-C (O) Rb、-C (O) ORb, -C (O) NRaRb、-S (O) 2NRaRb> -C ( = N0H)NH2、-C (=NH) NH2, Rc、- (CRdRe) m-CN、- (CRdRe) m_0Rb、- (CRdRe) m_SRb、- (CRdRe) m_S (0) 2RZ、- (CRdRe)m-NRaRb、-(CRdRe)m-C(0)Rb、-(CRdRe)ffl-C(O)ORb, - (CRdRe) m_S (0) 2NRaRb、-(CRdRe)m-Rc、-N (Ra) - (CRdRe) m-C (0) Rb、-N (Ra) - (CRdRe) m_C (0) 0Rb、-N (Ra) - (CRdRe) m_C (0)NRaRb、-0- (CRdRe) m-C (0) Rb、-0- (CRdRe) m_C (0) ORb 和-0- (CRdRe) m_C (0) NRaRb ； R2和R3彼此獨立地是氫、烷基、R?；?(CRdRe)m-R。，或者R2和R3與它們所連的原子一起形成環(huán)烷基， R4是-E-G或者-(CRdR上-E-G，其中E各自獨立地是O、S、S(O), S(O)2, N(Re)或者一個鍵；G各自獨立地是烷基、鹵代烷基、-(CRdRe)m-0Rd> -(CRdRe)m-C(O)ORd, -Ra或者(CRdRe)m-RA，其中Ra各自獨立地選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，并且各個Ra獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個獨立地選自下列的取代基取代:烷基、鏈烯基、鹵代烷基、Cl、Br、F、1、-CN、-NO2、-ORd, -S (Rd)、-S (O)(烷基)、-S (O)(鹵代烷基)、-S (O) 2 (烷基)、-S (O) 2 (鹵代烷基)、_NRdRe、-C (O) (Rd)、-C (O) ORd, -C (O) NRdRe > -S (O) 2NRdRe、Rc, - (CRdRe) m_CN、- (CRdRe)m-N02、-(CRdRe)m-ORd' -( CRdR上-S (Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(鹵代烷基)、-(CRdRe) m-S (O) 2 (烷基)、-(CRdRe) m-S (O) 2 (鹵代烷基)、-(CRdRe) m-NRdRe、- (CRdRe) m_C (O)(Rd)、- (CRdRe) m-C (O) ORd、- (CRdRe) m_C (0) NRdRe、- (CRdRe) m_S (0) 2NRdRe 和-(CRdRe) m-Rc ； Rs各自獨立地是氫或者烷基； Rb各自獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、Rc或者(CRdRe) m_R。； Rz各自獨立地是烷基、鹵代烷基、Rc或者(CRdIU m_R。； Rc各自獨立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或者雜環(huán)，其中每個R。獨立地是未取代的或者被1、2、3或4個獨立地選自下列的取代基取代:烷基、鏈烯基、鹵代烷基、Cl、Br、F、1、-CN、-NO2、-ORd, -S (Rd)、-S (O)(烷基)、-S (O)(鹵代烷基)、-S (O) 2 (烷基)、-S (O) 2 (鹵代烷基)、-NRdRe> -C(O) (Rd)、-C(O)ORd, -C (O) NRdRe> -S(O)2NRdRe^ _ (CRdRe) m_CN、-(CRdRe)m-N02、-(CRdRe)m-ORd' -(CRdR上-S (Rd)、-(CRdRe)m-S(O)(烷基)、-(CRdRe)m-S(O)(鹵代烷基)、-(CRdRe) m-S (O) 2 (烷基)、-(CRdRe) m-S (O) 2 (鹵代烷基)、-(CRdRe) m-NRdRe、- (CRdRe) m_C (O)(Rd)、- (CRdRe) m-C (O) ORd、- (CRdRe) m_C (0) NRdRe 和-(CRdRe) m_S (0) 2NRdRe ； Rd和Re各自獨立地是氫、烷基或者鹵代烷基；且
m 是 0、1、2、3、4、5 或 6。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(CRdR上-E-G。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(CRdRe)m-E-G，E是O或者-N(Re)，且Rd和Re彼此獨立地是氫或者Cu烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-(CRdRe)m-E-G,E是O或者-N(Re)，Rd和Re彼此獨立地是氫或者Cu烷基，m是1，η是I且G是芳基或者雜芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)烷基，R4是-CH2-O-G或者-CH2-NOO-G,其中Re是氫或者Cu烷基，G是芳基或者雜芳基，η是I且R2和R3是Cu烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是雜環(huán)，R4是-CH2-O-G或者-CH2-NOO-G,其中Re是氫或者Cu烷基，G是芳基或者雜芳基，η是1，且R2和R3是Cu烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
9.權(quán)利要求1的化合物，選自: 6-[ (1-環(huán)庚基-4，4- 二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]煙堿甲腈； 4-(4-{[ (5-氰基吡唳-2-基)氧]甲基}-3, 3-二甲基-2-氧代吡咯燒-1-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酰胺； 1-環(huán)庚基-3，3- 二甲基-4-(苯氧基甲基)吡咯烷-2-酮； 1-環(huán)庚基-4- {[ (2-氟苯基)(甲基)氨基]甲基} -3，3- 二甲基吡咯烷-2-酮； 6- {[1- (5-羥基環(huán)辛基)-4，4- 二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}煙堿甲腈；Ε-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基} -3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金剛烷-1-甲酰胺； 9-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基} -3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酰胺； 反式(IR，7S)-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基} -3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)雙環(huán)[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯和反式(13，7R)-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基}-3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)雙環(huán)[5.1.0]辛烷-8-甲酸乙酯； 6-{[4，4-二甲基-1-(4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}煙堿甲腈； 6- {[1- (5-氰基環(huán)辛基)-4，4- 二甲基-5-氧代吡咯烷-3-基]甲氧基}煙堿甲腈；E-4-(4-{[(5-氰基吡啶-2-基)氧]甲基} _3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金剛燒_1_甲臆； E-4-(3，3-二甲基-2-氧代-4-{[4-(lH-l，2，4-三唑-l-基)苯氧基]甲基}吡咯烷-1-基)金剛烷-1-甲酰胺； Ε-4-(4-{[4-(1Η-咪唑-1-基)苯氧基]甲基} _3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)金剛烷-1-甲酰胺； E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶_2_基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]-N’ -羥基金剛烷-1-甲亞胺酰胺； E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶_2_基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]金剛烷-1-甲酰胺；和 E-4-[3，3-二甲基-2-氧代-4-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧}甲基)吡咯烷-1-基]金剛烷-1-甲亞胺酰胺； 或者它 們的可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或它們的組合。
10.一種抑制I型11 β -羥基類固醇脫氫酶的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物的步驟。
11.一種通過抑制I型11 β -羥基類固醇脫氫酶來治療哺乳動物疾病或適應(yīng)癥的方法，包括給哺乳動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物的步驟。
12.權(quán)利要求11的方法，其中的疾病或者適應(yīng)癥是非胰島素依賴性II型糖尿病。
13.權(quán)利要求11的方法，其中的疾病或者適應(yīng)癥是胰島素抗性。
14.權(quán)利要求11的方法，其中的疾病或者適應(yīng)癥是肥胖癥。
15.權(quán)利要求11的方法，其中的疾病或者適應(yīng)癥是脂質(zhì)紊亂。
16.權(quán)利要求11的方法，其中的疾病或者適應(yīng)癥是代謝綜合癥。
17.一種治療哺乳動物的由過度糖皮質(zhì)激素作用介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥的方法，包括抑制I型11 β -羥基類固醇脫氫酶的步驟。
18.—種藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物；及其可藥用的載體。
【文檔編號】C07D207/26GK103483317SQ201310379031
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2007年4月6日 優(yōu)先權(quán)日:2006年4月7日
【發(fā)明者】V.S.葉, R.庫魯庫拉敘里亞, D.J.馬達, J.T.林克 申請人:Abbvie 公司