制備可用作sglt抑制劑的化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備對(duì)存在于腸或腎內(nèi)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
【專利說(shuō)明】制備可用作SGLT抑制劑的化合物的方法
[0001]本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng):申請(qǐng)日:2009年10月15日；申請(qǐng)?zhí)?200980151648.6 ;發(fā)明名稱:同上。
[0002]相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用
[0003]本專利申請(qǐng)要求于2008年10月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61/106，231和于2008年10月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)N0.61/106, 260的優(yōu)先權(quán)，將它們?nèi)囊砸梅绞讲⑷氡疚摹?br> 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及用于制備對(duì)存在于腸或腎內(nèi)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
【背景技術(shù)】
[0005]飲食療法和運(yùn)動(dòng)療法是治療糖尿病的基本方式。當(dāng)這些療法不能充分控制患者病癥時(shí)，可另外使用胰島素或口服抗糖尿病劑來(lái)治療糖尿病。目前，用作抗糖尿病劑的有:雙胍類化合物、磺酰脲類化合物、改善胰島素抵抗的藥劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑。然而，這些抗糖尿病劑具有多種副作用。例如，雙胍類化合物會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒，磺酰脲類化合物會(huì)導(dǎo)致顯著的低血糖，改善胰島 素抵抗的藥劑會(huì)導(dǎo)致浮腫和心力衰竭，而α -葡萄糖苷酶抑制劑會(huì)導(dǎo)致腹部氣脹和腹瀉。在這些情況下，希望開(kāi)發(fā)不具有此類副作用的用于治療糖尿病的新藥。
[0006]最近，據(jù)報(bào)道稱高血糖會(huì)涉及糖尿病的發(fā)作和進(jìn)行性損害，即葡萄糖毒性理論。也就是說(shuō)，慢性高血糖會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌減少進(jìn)而導(dǎo)致胰島素敏感性降低，因此血糖濃度升高，使得糖尿病自身惡化[Unger, R.H.等人,“Hyperglycemia as an inducer as well as aconsequence of impaired islet cell function and insulin resistance:1mplicationfor the management of diabetes，，，Diabetologia，1985 年，第 28 卷，第 119-121 頁(yè)；Rossetti, L.等人，“Glucose Toxicity”，Diabetes Care, 1990 年，第 13 卷，第 6 期，第610-630頁(yè)]。因此，通過(guò)治療高血糖，破壞上述自身惡化循環(huán)，而使對(duì)糖尿病的預(yù)防或治療成為可能。
[0007]作為其中一種治療高血糖的方法，考慮將過(guò)量的葡萄糖直接排到尿液中，以使得血糖濃度正?；?。例如，通過(guò)抑制腎近曲小管中存在的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可抑制腎對(duì)葡萄糖的重吸收，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降。事實(shí)上，已證實(shí)，通過(guò)將具有SGLT抑制活性的根皮苷連續(xù)皮下施用給糖尿病動(dòng)物模型，高血糖得以正?；⑶移溲撬娇砷L(zhǎng)期保持正常，使得胰島素分泌和胰島素抵抗得到改善[Rossetti，L.等人，“Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivityto Insulin in Diabetic Rats，，, T.Clin.1nvest., 1987 年，第 79 卷，第 1510-1515頁(yè)；Rossetti, L.等人，“Effect of Chronic Hyperglycemia on in Vivo InsulinSecretion in Partially Pancreatectomized Rats，，, T.Clinlnvest., 1987 年，第 80卷，第 1037-1044 頁(yè)；Kahn，B.B.等人，“Normalization of blood glucose in diabeticrats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport inadipose cells without restoring glucose transporter gene expression，，，J.Clin.1nvest.，1991 年，第 87 卷，第 561-570 頁(yè)]。
[0008]此外，通過(guò)用SGLT抑制劑長(zhǎng)期治療糖尿病動(dòng)物模型，可改善這些動(dòng)物的胰島素分泌響應(yīng)和胰島素敏感性而不會(huì)對(duì)腎臟造成任何不利影響或使血液電解質(zhì)水平失衡，因此避免了糖尿病性腎病和糖尿病性神經(jīng)病變的發(fā)病和發(fā)展[TSujihara，K.等人，“Na+-GlucoSeCotransporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents.4.Synthesis andPharmacological Properties of 4f -Dehydroxyphlorizin Derivatives Substitutedon the B Ring”，J.Med.Chem.，1999 年，第 42 卷，第 5311-5324 頁(yè)；Arakawa，K.等人，“Improved diabetic syndrome in C57BL/Ks_db/db mice by oral administrationof the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095，，，Br.J.Pharmacol.，2001 年，第 132 卷，第 578-586 頁(yè)；Ueta，Κ.等人，“Long-term treatment with the Na+-glucosecotransporter inhibitor T—1095 causes sustained improvement in hyperglycemiaand prevents diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats，，，LifeSciences，2005 年，第76卷，第2655-2668頁(yè)]。綜上所述，SGLT抑制劑預(yù)期可通過(guò)降低糖尿病患者的血糖水平來(lái)改善胰島素分泌和胰島素抵抗并且還可避免糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病和發(fā)展。
[0009]授予Nomura，S.等人的公布于2005年10月20日的美國(guó)專利申請(qǐng)公布N0.2005/0233988公開(kāi)了 SGLT抑制劑及其制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的方法，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種用于制備式(XVII1-S)化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Q2為溴并且其中Q3為MgBr。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鎂試劑為鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述Ni或Pd催化劑為NiCl2(dppe)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使所述式(XV-S)化合物與所述式(XVI1-S)化合物在存在配體的情況下反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述Ni或Pd催化劑為Pd(OAc)2，所述配體為1，3_雙(二苯基膦)丙烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中Q°為碘。
【文檔編號(hào)】C07D333/12GK103467439SQ201310358939
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2009年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2008年10月17日
【發(fā)明者】W.F.M.菲利爾斯, R.L.M.布雷克斯, P.H.J.尼斯特, M.哈特蘇達(dá), M.尤施納加, M.亞達(dá), C.特勒哈 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司, 田邊三菱制藥株式會(huì)社