一種阿哌沙班新晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及阿哌沙班的一種新晶型，命名為A型，以及其制備方法。本發(fā)明公開的阿哌沙班晶型A有X-射線粉末衍射特征吸收峰和差示掃描量熱儀（DSC）特征吸收峰。該晶型穩(wěn)定不吸潮，制備方法簡單，重復(fù)性好。
【專利說明】一種阿脈沙班新晶型及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。具體涉及通常被稱為阿哌沙班(Apixaban)，即 1- (4-甲氧基苯基）-7-氧代-6- [4- (2-氧代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑 并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺的新晶型及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿哌沙班（Apixaban)的中文名為：1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2_氧 代-1-哌啶基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺，英文名為：
[0003] I-(4-methoxyphenyl)-7-OXO-6-(4-(2-oxopiperidin-l-yl)phenyl)-4, 5, 6, 7-t etrahydro-lH-pyrazolo[3, 4-c]pyridine-3_carboxamide〇 商品名：ELIQUIS〇 結(jié)構(gòu)式如

【權(quán)利要求】
1. 一種阿哌沙班晶型A，其特征在于：其X射線粉末衍射圖譜在2 0為12. 84±0. 2°、 13.90±0.2°、16.96±0.2°、18.44±0.2°、19.56±0.2° 和 32.74±0.2° 處具有特征 峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型A，其特征在于：具有基本上如附圖1所示的XRPD 圖譜。
3. 如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型A，其特征在于：其DSC圖譜具有235?242°C熔 化吸熱峰。
4. 如權(quán)利要求3所述的阿哌沙班晶型A，其特征在于：具有基本上如附圖2所示的DSC 圖譜。
5. 如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型A，其特征在于：具有基本上如附圖3所示的IR 圖譜。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項所述阿哌沙班晶型A的制備方法，其包括如下步驟： (1) 在室溫至溶劑沸點溫度條件下，將阿哌沙班固體加入到5?200倍體積/重量比的 有機(jī)溶劑中溶解； (2) 在0?150°C下向步驟（1)所得溶液中加入阿哌沙班晶型A的晶種，冷卻至0? 30°C，攪拌0?48h，得到懸濁液； (3) 將固體從懸濁液中分離； (4) 將分離的固體干燥，得到阿哌沙班晶型A ; 其中，步驟（2)所述阿哌沙班晶型A的晶種由下述方法制備： (2. 1)在室溫至溶劑沸點溫度條件下，將阿哌沙班固體加入到5?400倍體積/重量比 的有機(jī)溶劑中溶解； (2. 2)在溶劑沸點保溫0. 5小時?10小時后，將溶液緩慢冷卻至0?30°C，得到一種 懸濁液； (2. 3)將固體從懸濁液中分離； (2. 4)將分離的固體在30?60°C干燥，得到阿哌沙班晶型A的晶種。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)和步驟（2. 1)中所述的有 機(jī)溶劑分別獨(dú)立的選自甲基叔丁基醚、乙醚、異丙醚、甲酸甲酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸 甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇中的一種或者其混合物，優(yōu)選為 甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或者幾種的混合物。
8. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中加入阿哌沙班晶型A的 晶種的重量為步驟（1)所述的阿哌沙班的重量的1?50%，阿哌沙班晶型A的晶種不被完全 溶解。
9. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（3)中所述的分離的方法包括 過濾，以及用步驟（1)所述有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌。
10. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述步驟（2. 3)中所述的分離的方法 包括過濾，以及用步驟（2. 1)所述有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌。
【文檔編號】C07D471/04GK104370902SQ201310349409
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年8月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】王元, 何訓(xùn)貴, 張興忠, 丁旭錦, 周巖鋒 申請人:藥源藥物化學(xué)（上海）有限公司