替諾福韋二吡呋酯的固體及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及替諾福韋二吡呋酯的固體。所述固體為：(1)式IV所示的替諾福韋二吡呋酯復合物；或者，(2)式V所示的替諾福韋二吡呋酯共晶或鹽。本發(fā)明還涉及所述替諾福韋二吡呋酯的固體的制備方法，含有這些固體的藥物組合物，以及這些固體在制備預防和/或治療病毒感染，特別乙型肝炎病毒(HBV)和/或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的藥物中的應用。
【專利說明】替諾福韋二吡呋酯的固體及其制備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及預防或/和治療病毒感染藥物替諾福韋二吡呋酯的固體及其制備方法和這些固體在制備預防和/或治療病毒感染，特別乙型肝炎病毒(HBV)和/或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的藥物中的用途，以及含有這些固體的藥物組合物。
【背景技術】
[0002]替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir disoproxil),化學名為:9-[2_(R)-[[雙[[(異丙
氧基羰基)氧基]甲氧基]膦?；鵠甲氧基]丙基]腺嘌呤，其分子結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.替諾福韋二吡呋酯的固體，其為: (1)式IV所示的替諾福韋二吡呋酯復合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替諾福韋二吡呋酯的固體，其中， 式IV中:m為1，X為DL-酒石酸，即為DL-酒石酸替諾福韋二吡呋酯；或者， m為1，X為D-酒石酸，即為D-酒石酸替諾福韋二吡呋酯；或者， m為1，X為DL-蘋果酸，即為DL-蘋果酸替諾福韋二吡呋酯；或者， m為1，X為D-蘋果酸，即為D-蘋果酸替諾福韋二吡呋酯；或者， m為1，X為L-酒石酸，即為L-酒石酸替諾福韋二吡呋酯； 式V中: n=3，B選自:磷酸、檸檬酸、單寧酸或海藻酸；或者， n=2，B選自:硫酸、過硫酸、硫氰酸、磷酸、碳酸、甘油磷酸、乙二磺酸、丁二磺酸、萘-1，5- 二磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、消旋蘋果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、內(nèi)消旋酒石酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、檸檬酸、樟腦酸、半乳糖二酸、單寧酸、海藻酸、雙羥萘酸、天門冬氨酸或谷氨酸；或者， n=l，B選自:鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、?；撬?、樟腦磺酸、環(huán)己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對羥基苯磺酸、鄰羥基苯磺酸、2，5- 二羥基苯磺酸、對氨基苯磺酸、糖精、萘-2-磺酸、萘-1，5- 二磺酸、甲酸、乙酸、羥乙酸、2，2- 二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸、環(huán)戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、消旋蘋果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸、內(nèi)消旋酒石酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水楊酸、乙酰水楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸、單寧酸、海藻酸、羥萘酸、雙羥萘酸、乙酰氨乙酸、馬尿酸、天門冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺或天門冬酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的替諾福韋二吡呋酯的固體，其中， 所述DL-酒石酸替諾福韋二吡呋酯為DL-酒石酸替諾福韋二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.7° ±0.2°、.10.1° ±0.2°、10.8° ±0.2°、13.4° ±0.2°、16.8° ±0.2°、17.6° ±0.2°、.19.2° ±0.2°、20.6° ±0.2° ,21.4° ±0.2°、22.5±0.2° 和 23.6° ±0.2° ； 所述D-酒石酸替諾福韋二吡呋酯為D-酒石酸替諾福韋二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.7° ±0.2°、.10.4° ±0.2°、16.5° ±0.2°、17.1° ±0.2°、20.5 ° ±0.2°、24.7 ° ±0.2° 和.28.1° ±0.2。； 所述DL-蘋果酸替諾福韋二吡呋酯為DL-蘋果酸替諾福韋二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:5.0° ±0.2°、.8.1° ±0.2°、10.1° ±0.2°、13.1° ±0.2°、13.8° ±0.2°、17.2° ±0.2°、.19.4° ±0.2°、20.1° ±0.2° 和 25.2° ±0.2° ； 所述D-蘋果酸替諾福韋二吡呋酯為D-蘋果酸替諾福韋二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.8° ±0.2°、，8.1° ±0.2°、11.8° ±0.2°、14.1° ±0.2°、16.6° ±0.2°、18.9° ±0.2°、，21.0° ±0.2°、22.6° ±0.2° 和 24.1° ±0.2° ； 所述L-酒石酸替諾福韋二吡呋酯為L-酒石酸替諾福韋二吡呋酯晶型A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.0° ±0.2°、6.9 ° ±0.2 °、7.5 ° ±0.2 °、8.4 ° ±0.2 °、17.I ° ±0.2 °、18.7 ° ±0.2 °、19.7° ±0.2° 和 22.5° ±0.2° ； 所述替諾福韋二吡呋酯共晶為替諾福韋二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯檸檬酸(3:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯L-蘋果酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯D-蘋果酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯消旋蘋果酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯內(nèi)消旋酒石酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯富馬酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯馬來酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯(2:1)檸檬酸共晶、替諾福韋二吡呋酯雙羥萘酸(2:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替諾福韋二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替諾福韋二批咲酷消旋乳酸(1:1)共晶、替諾福韋二批咲酷掠桐酸(1:1)共晶、替諾福韋二批咲酷硬脂酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯L-蘋果酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯D-蘋果酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯消旋蘋果酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯內(nèi)消旋酒石酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯富馬酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯馬來酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯檸檬酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯 苯 甲酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替諾福韋二批呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替諾福韋二批呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯煙酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯羥萘酸(1:1)共晶、替諾福韋二吡呋酯雙羥萘酸(1:1)共晶或替諾福韋二吡呋酯馬尿酸(1:1)共晶； 所述替諾福韋二吡呋酯鹽為替諾福韋二吡呋酯硫酸(2:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯乙二磺酸(2:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯丁二磺酸(2:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯萘-1，5-二磺酸(2:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯鹽酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯硫酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯硫氰酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯氫溴酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯硝酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯甲磺酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯?；撬?1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯乙二磺酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯丁二磺酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯苯磺酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯對甲苯磺酸(1:1)鹽、替諾福韋二吡呋酯2，5-二羥基苯磺酸(1:1)鹽或替諾福韋二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的替諾福韋二吡呋酯的固體，其中， 所述DL-酒石酸替諾福韋二吡呋酯晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.7° ±0.2°、10.1° ±0.2°、10.8° ±0.2°、13.4° ±0.2°、.16.3° ±0.2°、16.8° ±0.2°、17.6° ±0.2°、17.9° ±0.2°、19.2° ±0.2°、.20.6° ±0.2°、21.4° ±0.2°、22.5 ° ±0.2°、23.6 ° ±0.2°、26.I ° ±0.2°、.29.1° ±0.2° 和 30.5° ±0.2° ； 所述D-酒石酸替諾福韋二吡呋酯晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.7° ±0.2°、10.4° ±0.2°、11.8° ±0.2°、14.4° ±0.2°、.16.5° ±0.2°、17.1° ±0.2°、17.7° ±0.2°、18.9° ±0.2°、20.5 ° ±0.2°、.20.9° ±0.2°、21.7° ±0.2°、24.7° ±0.2° 和 28.1° ±0.2° ； 所述DL-蘋果酸替諾福韋二吡呋酯晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:5.0 ° ±0.2°、5.9° ±0.2°、7.4° ±0.2 °、8.I ° ±0.2°、.9.1° ±0.2°、10.1° ±0.2°、10.8° ±0.2°、11.6° ±0.2°、12.6° ±0.2°、.13.1° ±0.2°、13.8° ±0.2°、14.5° ±0.2°、14.8° ±0.2°、16.1° ±0.2°、.17.2° ±0.2°、18.4° ±0.2°、19.4° ±0.2°、20.I ° ±0.2°、21.3 ° ±0.2°、.21.7° ±0.2°、22.9° ±0.2°、23.4 ° ±0.2°、24.4 ° ±0.2°、25.2 ° ±0.2°、.26.2° ±0.2°、27.7° ±0.2° 和 30.4° ±0.2° ；
所述D-蘋果酸替諾福韋二吡呋酯晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:7.8 ° ±0.2°、8.1° ±0.2°、9.9° ±0.2°、11.8° ±0.2°、.12.0° ±0.2°、12.4° ±0.2°、13.6° ±0.2°、14.1° ±0.2°、16.1° ±0.2°、.16.6° ±0.2°、16.8° ±0.2°、18.1° ±0.2°、18.9° ±0.2°、19.5° ±0.2°、.20.3° ±0.2°、21.0° ±0.2°、21.4 ° ±0.2°、21.6 ° ±0.2°、22.6 ° ±0.2°、.24.1° ±0.2°、25.0° ±0.2° 和 25.5° ±0.2° ； 所述L-酒石酸替諾福韋二吡呋酯晶型A的X-射線粉末衍射圖譜在以下2 Θ位置具有特征衍射峰:4.0 ° ±0.2°、6.3° ±0.2°、6.5° ±0.2°、6.9 ° ±0.2°、.7.5° ±0.2°、8.4° ±0.2°、9.2 ° ±0.2°、10.3° ±0.2°、11.4° ±0.2°、.12.2° ±0.2°、13.0° ±0.2°、13.8° ±0.2°、15.0° ±0.2°、16.0° ±0.2°、.17.1° ±0.2°、18.0° ±0.2°、18.7° ±0.2°、19.7° ±0.2°、20.3 ° ±0.2°、.20.7° ±0.2°、21.0° ±0.2°、21.6 ° ±0.2°、22.5 ° ±0.2°、23.3 ° ±0.2°、.23.8° ±0.2°、24.4° ±0.2°、24.9 ° ±0.2°、25.3 ° ±0.2°、26.0 ° ±0.2°、.27.5° ±0.2° 和 28.2° ±0.2°。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的替諾福韋二吡呋酯的固體，其中， 所述DL-酒石酸替諾福韋二吡呋酯晶型A的X-射線粉末衍射圖譜具有以下的特征衍射峰及其相對強度:
6.權(quán)利要求1~5中任一項所述的替諾福韋二吡呋酯的固體的制備方法，所述制備方法選自以下方法中的任意一種: 方法一:式IV所示替諾福韋二吡呋酯復合物的制備方法，該方法包括: (1)將替諾福韋二吡呋酯和DL-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、DL-蘋果酸或D-蘋果酸溶解在溶劑中； (2)析出固體； (3)分離所析出的固體；(4)可選地，將分離的固體進行干燥，或?qū)⒎蛛x的固體進一步純化后再干燥； 方法二:式V所示替諾福韋二吡呋酯共晶或鹽的制備方法，該方法包括: (1)在溶劑中，形成一種包含替諾福韋二吡呋酯和酸的溶液； (2)析晶； (3)分離所析出的固體； (4)可選地，將分離的固體進行干燥，或?qū)⒎蛛x的固體進一步純化后再干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的替諾福韋二吡呋酯的固體的制備方法，其中， 方法一的步驟(1)中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或它們的混合物；替諾福韋二吡呋酯與DL-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、DL-蘋果酸或D-蘋果酸的摩爾比為0.5:1~2:1 ; 方法二的步驟(1)中，所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環(huán)己烷、丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)己酮、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺或它們的混合物；所述替諾福韋二吡呋酯與酸摩爾比為4:1~0.5:1 ;優(yōu)選地，當制備替諾福韋二吡呋酯酸(3:1)共晶或鹽時，替諾福韋二吡呋酯與酸摩爾比為3.5:1~2.7:1 ;當制備替諾福韋二吡呋酯酸(2:1)共晶或鹽時，替諾福韋二吡呋酯與酸摩爾比為2.5:1~1.7:1 ;當制備替諾福韋二吡呋酯酸(1:1)共晶或鹽時，替諾福韋二吡呋酯與酸摩爾比為1.5:1~0.5:1。
8.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1~5中任一項所述的替諾福韋二吡呋酯的固體或權(quán)利要求6~7中任一項制備方法制得的替諾福韋二吡呋酯的固體，以及藥用輔料。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其還包含另一種或另外多種選自以下的抗病毒劑或抗病毒輔助試劑:恩曲他濱、拉米夫定、阿巴卡韋、醋孟南、安普那韋、安普那韋、阿扎那韋、克拉夫定、Cobicistat、達匹韋林、地瑞那韋、地拉韋啶、去羥肌苷、德羅格韋、依法韋侖、埃替拉韋、恩夫韋地、恩替卡韋、依曲韋林、泛昔洛韋、福沙那韋、谷胱;甘妝、卻地那韋、左旋咪唑、洛匹那韋、馬拉維若、奈非那韋、奈韋拉平、噴昔洛韋、噴他脒、Phosphazid、丙帕鍺、雷特格韋、利巴韋林、利匹韋林、利托那韋、沙查那韋、司他夫定、替比夫定、替拉那韋、伏立諾他、扎西他濱、齊多夫定或它們的藥用鹽；優(yōu)選恩曲他濱、拉米夫定、Cob i c i stat、依法韋侖、埃替拉韋或利匹韋林或它們的藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其選自下列之一: 包含治療有效量的所述的替諾福韋二吡呋酯的固體和恩曲他濱的藥物組合物；或者， 包含治療有效量的所述的替諾福韋二吡呋酯的固體、恩曲他濱和依法韋侖的藥物組合物；或者， 包含治療有效量的所述的替諾福韋二吡呋酯的固體、恩曲他濱和鹽酸立匹韋林的藥物組合物；或者， 包含治療有效量的所述的替諾福韋二吡呋酯的固體、恩曲他濱、埃替拉韋和Cobicistat的藥物組合物；或者， 包含治療有效量的所述的替諾福韋二吡呋酯的固體和拉米夫定的藥物組合物；或者， 包含治療有效量的所述的替諾福韋二吡呋酯的固體、拉米夫定和依法韋侖的藥物組合物。
11.權(quán)利要求1~5中任一項所述的替諾福韋二批呋酯的固體或權(quán)利要求6~7中任一項所述的制備方法制得的替諾福韋二吡呋酯的固體在制備預防和/或治療病毒感染的藥物中的應用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應用，其特征在于，所述的替諾福韋二吡呋酯的固體在制備預防和/或治療乙型肝炎病毒和/或人類免疫缺陷病毒感染的藥物中的應用。
【文檔編號】C07F9/6561GK103626803SQ201310346710
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年8月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月23日
【發(fā)明者】潘旭松, 肖寧, 王勇, 向志祥, 陸崇玉, 賈曉曼, 羅杰, 鄭偉 申請人:四川海思科制藥有限公司