五酰基甘草苷和四?；什蒈占捌渲苽浞椒?br> 【專利摘要】本發(fā)明通過高效的化學(xué)反應(yīng)，制取出一類?；什蒈昭苌?，方法簡單易操作，產(chǎn)率高，反應(yīng)生成的酰基化合物的選擇性好，產(chǎn)物組成簡單，容易分離純化。只需重結(jié)晶就可得到較為純凈的產(chǎn)品，避免使用柱層析分離過程。本產(chǎn)品用于藥物開發(fā)，結(jié)構(gòu)明確，合成產(chǎn)率高，成本較低，可以大量制備。
【專利說明】五?；什蒈蘸退孽；什蒈占捌渲苽浞椒?br>
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 木發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，主要涉及甘草苷的衍生物及其制備方法與應(yīng)用，尤其 涉及五?；什蒈蘸退孽；什蒈占捌渲苽浞椒ā?br>
【背景技術(shù)】
[0002] 甘草苷可以由甘草屬的多種植物豆科植物如甘草、脹果甘草或光果甘草的根莖中 提取得到。
[0003] 目前對于甘草苷的研究主要集中在藥理方面，李海芳對甘草苷抗抑郁作用的藥效 學(xué)及機(jī)理進(jìn)行了研究，制造 CUMS模型，采用高效液相色譜-電化學(xué)檢測器（HPLC-ECD)對大 鼠腦內(nèi)海馬部位的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行檢測。結(jié)果顯示模型組大鼠海馬內(nèi) 5-HT、NE含量顯著降低，甘草苷中劑量組（20mg/kg)能顯著提高5-HT、NE水平（P < 0. 05)， 而對DA、D0PAC含量影響不明顯。（李海芳甘草苷抗抑郁作用的主要藥效學(xué)及機(jī)制研究[D] 北京中醫(yī)藥大學(xué)2008)。楊云等采用Αβ 25-35誘發(fā)原代神經(jīng)細(xì)胞損傷，研究甘草苷對原代 海馬神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和營養(yǎng)作用，并總結(jié)出甘草苷能夠?qū)Ζˇ?25-35導(dǎo)致的大鼠原代海馬 神經(jīng)元損傷具有保護(hù)作用。（楊云，甘草苷對原代海馬神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和營養(yǎng)作用[J]中 國中藥雜志，2008, 33 (4) :931-935)。丁選勝等研究了甘草苷對四氯化碳肝臟毒性的保護(hù)作 用，四氯化碳能極顯著升高灌流液中AST、ALT和X0D含量，造成肝臟毒性，當(dāng)加入一定量的 甘草苷時，升高的AST、ALT和X0D顯著降低，說明甘草苷對肝臟毒性有明顯保護(hù)作用（丁選 勝甘草苷對CC14肝臟毒性的保護(hù)作用[J]中藥藥理與臨床，2002,18 (6) :12-13)。此外，甘 草苷對抗心律失常、治療胃潰瘍，抗氧化、抗腫瘤及咽炎的方面均有報道。
[0004] 盡管對甘草苷的應(yīng)用方面研究非常深入，吳青青等研究表明甘草苷、甘草酸及甘 草提取物中相應(yīng)成分在大鼠腸道的有效滲透系數(shù)Peff值均小于0. 3,兩種成分腸道吸收均 較差（吳青青藥學(xué)學(xué)報[J]2012,47(5) :657-663)。因此，開發(fā)溶性優(yōu)良，促進(jìn)吸收、增加生 物利用度的甘草苷類藥物具有重要的現(xiàn)實意義。通過對甘草苷的結(jié)構(gòu)修飾，增加其脂溶性 是提高甘草苷的生物利用度的一種有效的方法，為此我們制備出五?；什蒈蘸退孽；?草苷。據(jù)我們所知制備此類?；什蒈昭苌锷形匆妶蟮?。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)不足，甘草苷生物利用度低的現(xiàn)狀，本發(fā)明提供一種?；什蒈昭?生物五?；什蒈蘸退孽；什蒈占捌渲苽浞椒?。
[0006] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
[0007] 本發(fā)明的目標(biāo)化合物為五酰基甘草苷和四?；什蒈眨鶕?jù)甘草苷的結(jié)構(gòu)特點先 酯化再?；?，得到酰基甘草苷衍生物。具體制備方法如下：
[0008] 本發(fā)明的?；什蒈昭苌锏闹苽浞椒òㄈ缦虏襟E：（1)甘草苷與有機(jī)酸在礦 酸的催化作用下生成四?；什蒈?。（2)以四?；什蒈諡樵?，與?；噭┻M(jìn)行?；?應(yīng)，得到六酰基的甘草苷。（3)重結(jié)晶，純化四酰基和六?；什蒈?。
[0009] 上述步驟（1)中所用的甘草苷為市售符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的甘草苷，純度在80? 99. 9%均可；酸為甲酸，乙酸，丙酸，正丁酸等酸類，酸的摩爾量為甘草苷摩爾量的1?10 倍，優(yōu)選2倍。反應(yīng)中使用的礦酸為濃硫酸或濃鹽酸，優(yōu)選濃硫酸，催化劑的體積為溶液體 積的8%?20%，優(yōu)選15%。所述反應(yīng)條件為回流，根據(jù)TLC監(jiān)測決定反應(yīng)時間。
[0010] 上述步驟（2)中所述的酰基化試劑為酸酐或酰氯，可以為四酰基甘草苷與?；?試劑的摩爾比為1 : 1?1 : 5,優(yōu)選1 : 2。所述?；梢栽诔鼗蚣訜釛l件下進(jìn)行，在 加熱條件下反應(yīng)速度明顯比常溫快很多，優(yōu)選加熱條件，反應(yīng)根據(jù)TLC監(jiān)測決定反應(yīng)時間。 反應(yīng)中所使用的?；噭┌闊N類或和苯環(huán)類。
[0011] 上述步驟⑶中所用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異 丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、石油醚、正己烷、DMF或THF。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，可制得純度大于98%的四?；蛄；母什蒈?，在酰 基化產(chǎn)品中加入適當(dāng)?shù)妮o料制成一定形式的藥物制劑，包括片劑、膠囊、滴丸等，也可以加 入適當(dāng)賦形劑制成化妝品，還可以作為食品添加劑使用。
[0013] 本發(fā)明通過簡單高效的化學(xué)反應(yīng)，制取出一類甘草苷?；苌铮椒ê唵我撞?作，產(chǎn)率高，反應(yīng)生成的?；衔锏倪x擇性好，產(chǎn)物組成簡單，容易分離純化。只需通過重 結(jié)晶就可得到較為純凈的產(chǎn)品，避免使用柱層析色譜分離過程。本產(chǎn)品用于藥物開發(fā)，結(jié)構(gòu) 明確，合成產(chǎn)率高，成本較低，可以大量制備。

【具體實施方式】
[0014] 實施例一：
[0015] 取純度為83%的甘草苷50克，加入到含有11.8克乙酸和22.51111^2504和15〇1^ 甲苯的混合溶液中，加熱回流，TLC點板跟蹤，2. 5小時反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)混合物溶劑減壓蒸 發(fā)完，加入200mL水，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，蒸干，得到四乙酰基甘 草苷粗品。所得的粗品重結(jié)晶，即可得到純度為98.3%的產(chǎn)物A39. 41克，產(chǎn)率90%。
[0016]

【權(quán)利要求】
1. 本發(fā)明涉及?；什蒈昭苌锛捌渲苽浞椒āＯ率鐾ㄊ剑↖)的化合物：
(I) 其中： Rl，R2, R3, R4, R5是指：氫或酰基，且R2, R3, R4, R5為相同的?；琑1可為氫或為與 R2, R3, R4, R5相同或不同的?；?。
2. 按照權(quán)利要求書要求1所述的化合物，其中R2, R3, R4, R5為相同的酰基，酰基包括 燒經(jīng)類和苯環(huán)類，R1為氫。
3. 按照權(quán)利要求書要求1所述的化合物，其中R2, R3, R4, R5為相同的酰基，R1為?；?， 酰基包括烷烴類和苯環(huán)類。其中R1可為與R2, R3, R4, R5相同或不同的?；?br> 4. 權(quán)利要求2?3之一所述的制備方法，該步驟如下： (1) 四?；什蒈盏闹苽洌? 將甘草苷加入到一定濃度的含礦酸和有機(jī)酸甲苯溶液中，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束減壓蒸 發(fā)溶劑，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，即得四?；什蒈沾制?。 (2) 五?；什蒈盏闹苽洌? 將四酰基甘草苷加入吡啶和酸酐或酰氯的混合溶液中，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)物 倒入冰水，得到的固體洗滌干燥，得五?；什蒈沾制?。 (3) ?；什蒈昭苌锏募兓翰捎弥亟Y(jié)晶的方法將上述粗產(chǎn)品純化。
【文檔編號】C07H1/00GK104250275SQ201310274490
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月28日
【發(fā)明者】袁繼文, 楊永安, 鐘慧, 易銘, 金顯友, 魏元剛, 張宇, 季浩 申請人:江蘇天晟藥業(yè)有限公司