埃索美拉唑鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種埃索美拉唑鈉的制備方法。本發(fā)明的制備埃索美拉唑鈉的方法包括：1）使式VI所示的手性化合物與式III所示的格氏試劑發(fā)生如下格氏反應(yīng)，從而得到所述的埃索美拉唑：其中，M為鎂或鋅，優(yōu)選為鎂；X為鹵素，優(yōu)選為氯、溴或碘，更優(yōu)選為氯；以及2）使式VII所示的埃索美拉唑發(fā)生如下成鹽反應(yīng)，從而得到所述的埃索美拉唑鈉：本發(fā)明具有以下優(yōu)點和積極效果：所述的方法制得的埃索美拉唑鈉的純度好，并且收率高，分別可高達90%左右；本發(fā)明的全部制備工藝過程均不涉及不對稱氧化步驟，因此不會造成重金屬污染，并且操作簡便，原料易得且成本低廉，適合應(yīng)用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】埃索美拉唑鈉的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種新的用于制備埃索美拉唑或其鈉 鹽的中間體V及其制備方法、用于制備埃索美拉唑或其鈉鹽的中間體VI及其制備方法、埃 索美拉唑的制備方法、以及埃索美拉唑鈉的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 奧美拉唑的化學(xué)名為5-甲氧基_2-[[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲 基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，由瑞典阿斯利康公司開發(fā)，是第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑。
[0003] 埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，化學(xué)名為5-甲氧基-2-[(S)_[(4-甲氧 基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式為：C17H19N 303S，分子 量：345. 42, CAS編號：119141-88-7。化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式VII所示：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備埃索美拉唑鈉的方法，其中，所述的埃索美拉唑鈉如式I所示：
所述的方法包括： 1) 使式VI所示的手性化合物與式III所示的格氏試劑發(fā)生如下格氏反應(yīng)，從而得到所 述的埃索美拉唑：
其中，Μ為鎂或鋅，優(yōu)選為鎂；X為鹵素，優(yōu)選為氯、溴或碘，更優(yōu)選為氯；以及 2) 使式VII所示的的埃索美拉唑發(fā)生如下成鹽反應(yīng)，從而得到所述的埃索美拉唑鈉：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物與式III所示的格氏試 劑的摩爾比為1: (1-1. 2);優(yōu)選為1: (1-1. 1)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)所用的溶劑為四氫呋喃、甲基叔 丁基醚、甲苯或二甲苯，優(yōu)選為四氫呋喃。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-15°C至15°C ;優(yōu) 選為-5°C至0°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的格氏反應(yīng)的反應(yīng)時間為1-6小時；優(yōu)選為 1-3小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，用于淬滅所述的格氏反應(yīng)的淬滅試劑為l_5%(w/ w)稀鹽酸、1% (w/w)稀硫酸或10% (w/w)的氯化銨水溶液，優(yōu)選為10% (w/w)的氯化銨水 溶液。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項所述的方法，其中，式VI所示的手性化合物是通過以 下方法制備得到的： 在有機溶劑中，使式V所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-亞磺酰氯在誘導(dǎo)劑 溴化鋰以及縛酸劑的作用下，與手性化合物（S)-l-苯基乙醇發(fā)生如下空間誘導(dǎo)定位反應(yīng)， 從而得到式VI所示的手性化合物：
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，式V所示的化合物與所述的手性化合物 (S) -1-苯基乙醇的摩爾比為1: (1-1. 5);更優(yōu)選為1: (1. 1-1. 2)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，式V所示的化合物與所述的溴化鋰的摩爾比為 1: (1-3);更優(yōu)選為 1: (1.2-1. 5)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的縛酸劑為吡啶、三乙胺或三甲胺；更優(yōu)選 為二乙胺。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，式V所示的化合物與所述的縛酸劑的摩爾比為 1: (1-2);更優(yōu)選為 1: (1.0-1. 1)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述的空間誘導(dǎo)定位反應(yīng)所用的有機溶劑為四 氫呋喃、丙酮或二氯甲烷；更優(yōu)選為四氫呋喃。
13. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述空間誘導(dǎo)定位反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-70°C 至-l〇°C ;優(yōu)選為-40°C至-20°C。
14. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述空間誘導(dǎo)定位反應(yīng)的反應(yīng)時間為3-24小 時；優(yōu)選為6-10小時。
15. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，式V所示的化合物是通過以下方法制備得到 的： 在有機溶劑中，使式IV所示的化合物5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇與二氯化砜在 有機酸的存在下發(fā)生如反應(yīng)式A所示的反應(yīng)，從而得到式V所示的化合物：
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，反應(yīng)式A所示的反應(yīng)所用的有機溶劑為三氯甲 烷或二氯甲烷；更優(yōu)選為二氯甲烷。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，反應(yīng)式A所示的反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-40°C至 50°C，優(yōu)選為-30°C至 30°C。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，反應(yīng)式A所示的反應(yīng)的反應(yīng)時間5-12小時，優(yōu) 選為7-9小時。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，式IV所示的化合物與所述的二氯化砜的摩爾 比為1: (1-3)，優(yōu)選為1:2。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，式IV所示的化合物與所述的有機酸的摩爾比 為 1: (1-2)，優(yōu)選為 1: (1.0-1. 2)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述的有機酸為乙酸。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，式III所示的化合物是通過以下方法制備得到 的： 使式π所示的化合物與活性金屬Μ發(fā)生如下所示的反應(yīng)，從而得到式III所示的化合 物：
其中，所述的活性金屬Μ為鎂或鋅，優(yōu)選為鎂；X為鹵素，優(yōu)選為氯、溴或碘，更優(yōu)選為 5? 〇
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，使式VII所示的埃索美拉唑與醇 鈉在相應(yīng)的醇溶劑中發(fā)生所述的成鹽反應(yīng)，從而得到所述的埃索美拉唑鈉；所述的醇鈉優(yōu) 選為甲醇鈉或乙醇鈉，其相應(yīng)的醇溶劑分別為甲醇或乙醇。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，向所述的成鹽反應(yīng)所得到的溶 液中加入甲基叔丁基醚，以進行析晶，過濾，從而得到所述的埃索美拉唑鈉；優(yōu)選地，式VII 所示的埃索美拉唑和所述的甲基叔丁基醚的質(zhì)量體積比（g/ml)為1: (3-10)，更優(yōu)選為 1:(4-6)。
【文檔編號】C07D401/12GK104098545SQ201310129697
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月15日
【發(fā)明者】王威, 徐虹, 付彪 申請人:北大方正集團有限公司, 北大國際醫(yī)院集團西南合成制藥股份有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大國際醫(yī)院集團有限公司