專利名稱：天然蕓苔素內酯的醫(yī)用和保健用藥物的制作方法
天然蕓苔素內酯的醫(yī)用和保健用藥物技術領域
本發(fā)明是中國專利第201210026285.7號的繼續(xù)申請，屬于用于哺乳動物(如，人) 的醫(yī)藥技術領域，具體而言，本發(fā)明涉及天然蕓苔素內酯的醫(yī)用和保健用藥物組合物，用于制備治療或預防哺乳動物疾病的藥物中。
背景技術：
蕓苔素內酯被稱為世界第六大類植物激素，是用于植物的生長調節(jié)劑。其中，化學合成的蕓苔素內酯，如中國專利申請CN1217337A、CN1217338A等所述的，雖然產品較為均一,但是種類少,主要是28-表高蕓苔素內酯。
從植物(如，花粉)或其他天然來源(如，蜂蠟)中提取的蕓苔素內酯，其通常是含有多種蕓苔素內酯結構類似物的混合物，容易產生產品質量不穩(wěn)定的情況，即使對于用于植物的生長調節(jié)劑這樣對穩(wěn)定性較為寬容的項目來說，也比較難獲得穩(wěn)定的效果，更無法用于要求更高的項目(如用于哺乳動物身體)；如果進一步提純，則制備成本上升較大， 不利于產業(yè)化實施，因而阻礙了人們進一步大量純化，并阻礙了人們去研究其中各蕓苔素內酯類似物是否具有蕓苔素內酯的活性，更無法想象出對哺乳動物的藥物應用。
本發(fā)明人通過長期而艱苦的努力，摸索出了從植物中提取(純化)蕓苔素內酯類似物的穩(wěn)定流程，精心研究了其中的各種提取溶劑，盡管其中需要一定的提純過程，但是只需要一次提取過程，最終可以收集到多種分離的高純度的天然蕓苔素內酯類似物，因而攤薄了提純的成本，有利于產業(yè)化推廣實施；這些分離的天然蕓苔素內酯類似物可以單獨使用，也可以配比混和使用，因而產品質量穩(wěn)定而容易控制。
更為令人意想不到的是，在獲得了大量分離的高純度的天然蕓苔素內酯類似物的基礎上，本發(fā)明人偶然發(fā)現(xiàn)，這些天然蕓苔素內酯類似物中的一些，能夠用于作為哺乳動物用藥物或保健品，例如用于預防或治療雄性哺乳動物前列腺增生疾病，或用于改善雄性哺乳動物前列腺增生狀況。發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題在于提供了新的藥物或保健品的應用，能用于哺乳動物 (如，人)的治療、預防或改善。另外，本發(fā)明還提供了配比穩(wěn)定的藥物組合物或保健品，以及制備它們的方法。
具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了天然蕓苔素內酯類似物在制備用于預防或治療哺乳動物疾病的藥物中的應用；另外，本發(fā)明也提供了天然蕓苔素內酯類似物在制備用于改善哺乳動物狀況的保健品中的應用。
在本文中，藥物或保健品，指的是針對哺乳動物(尤其是人)施用的藥物或保健品，而不是針對植物施用的組合物。顯然，針對哺乳動物(尤其是人)施用的藥物或保健品的要求比針對植物施用的組合物的要求高得多，前者需要配比穩(wěn)定，而后者可以較不穩(wěn)定； 前者需要·無菌，而后者可以有些菌；前者雜質含量低，而后者可以含有較多雜質，所以，即使前者與后者的主要組分相同，但是兩者是不同的，或者前者只是后者范疇中不會按后者要求而選擇卻精選出的一部分。
另外，藥物和保健品的差異是本領域技術人員所熟悉的，主要是行政審批標準的差異，藥物的要求比保健品更高。
在本發(fā)明的第一方面的應用中，哺乳動物可以是人、家畜、寵物等，優(yōu)選是人。優(yōu)選其中，哺乳動物是雄性哺乳動物，如男人。
在本文中，“天然”指的是從所限定的物質是從天然來源(如花粉、蜂蠟等)中提取的。在本發(fā)明的具體實施方式
中，所提供的蕓苔素內酯類似物是從油菜花粉中。當然，由于已經解析了這些天然蕓苔素內酯類似物，因此它們不限于從天然來源(如花粉、蜂蠟等) 中提取，也可以是化學合成的。
在本發(fā)明的第一方面的應用中，天然蕓苔素內酯類似物優(yōu)選是分離的天然蕓苔素內酯類似物。在本文中，“分離的”指的是天然蕓苔素內酯類似物脫離了或者曾經脫離了天然存在的環(huán)境而以高于50 %的純度存在或者存在過。盡管天然蕓苔素內酯類似物可以重新混合入混合物中從而降低了它本身的純度，但是曾經的高純度，便于使得各批次產品穩(wěn)定， 這對于制備藥物或保健品等涉及人身安全的領域來說，是尤為重要而且比要的優(yōu)點。因此， 在本發(fā)明的第一方面的應用中，天然蕓苔素內酯類似物優(yōu)選是配比穩(wěn)定的天然蕓苔素內酯類似物。在本文中，“配比穩(wěn)定”指的是不同批次產品中天然蕓苔素內酯類似物的組成和含量是相同的。由于本發(fā)明第一方面的提取方法能夠將天然蕓苔素內酯類似物分離，因此可以單獨使用或者重新配比使用，完全能夠做到配比穩(wěn)定。
優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面的應用中，所述疾病是前列腺疾病，更優(yōu)選是前列腺增生疾病。這一疾病尤其困擾中老年男性。相應地，也優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面的應用中，所述狀況是前列腺狀況，優(yōu)選是前列腺增生狀況。
經本發(fā)明人深入研究，發(fā)現(xiàn)有許多天然蕓苔素內酯類似物能夠用于哺乳動物用藥物或保健品，但并非全部。優(yōu)選在本發(fā)明的第一方面的應用中，所述天然蕓苔素內酯類似物不是如式BR5所示的天然蕓苔素內酯類似物:
權利要求
1.天然蕓苔素內酯類似物在制備用于預防或治療哺乳動物(尤其是雄性哺乳動物)疾病的藥物或者用于改善哺乳動物狀況的保健品中的應用。
2.權利要求I所述的應用，其中所述疾病是前列腺疾病，優(yōu)選是前列腺增生疾?。换蛘?，所述狀況是前列腺狀況，優(yōu)選是前列腺增生狀況。
3.權利要求I所述的應用，其中所述天然蕓苔素內酯類似物不是如式BR5所示的天然蕓苔素內酯類似物
4.用于預防或治療哺乳動物(尤其是雄性哺乳動物)疾病的藥物組合物或者用于改善哺乳動物狀況的保健品組合物，其包括天然蕓苔素內酯類似物，以及藥物上可接受的載體或保健品上可接受的載體。
5.權利要求4所述的組合物，其中所述天然蕓苔素內酯類似物不是如式BR5所示的天然蕓苔素內酯類似物
6.制備包含天然蕓苔素內酯類似物的哺乳動物用藥物或保健品的方法，其包括，(1)用80 100%(V/V)乙醇水溶液提取破碎的油菜花粉，固液分離后保留濾液(任選其中濾液進一步濃縮)，獲得醇溶性提取液；(2)將醇溶性提取液與O 60%(V/V)乙醇水溶液混合，然后加入乙酸乙酯萃取，保留乙酸乙酯層并加入酯酶進行不完全反應，然后干燥，獲得酯溶性提取物；(3)酯溶性提取物上樣于硅膠色譜柱，用甲醇和乙酸乙酯的混和液洗脫，收集含有天然蕓苔素內酯類似物的洗脫液，干燥并溶解于甲醇中，獲得硅膠柱純化液；(4)將硅膠柱純化液上樣于C18反相色譜柱，用乙腈和水的混和液洗脫，分別收集含有如式BR6、BR1、BR2、BR3和/或BR4所示的天然蕓苔素內酯類似物的洗脫液，但是不收集含有如式BR5所示的天然蕓苔素內酯類似物的洗脫液
7.權利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(I)中，乙醇水溶液的濃度為85 98% (V/V)，優(yōu)選為90 97% (V/V)，更優(yōu)選為93 96% (V/V)，最優(yōu)選為 95% (V/V)；油菜花粉乙醇水溶液的重量體積比為50 200克200 500mL，優(yōu)選為80 150 克250 450mL，更優(yōu)選為90 120克280 350mL，最優(yōu)選為100克300mL ；步驟(I)進一步包括，固液分離后得到的濾渣用80 100% (V/V)乙醇水溶液提取，然后進行固液分離，保留濾液并與步驟(I)中獲得的濾液合并；濃縮是減壓干燥濃縮，優(yōu)選為以65 80°C和O. 08 O. 09Mpa的真空度干燥濃縮，最優(yōu)選為以75°C和O. 085Mpa的真空度干燥濃縮；和/或醇溶性提取液步驟(2)中的乙醇水溶液的體積比為O. 5 2 I 3，優(yōu)選為O. 8 I. 5 I. 5 2. 5，最優(yōu)選為I : 2。
8.權利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(2)中，乙醇水溶液的濃度為30 55% (V/V)，優(yōu)選為40 53% (V/V)，更優(yōu)選為45 52% (V/V)，最優(yōu)選為 50% (V/V)；乙醇水溶液乙酸乙酯的體積比為I 3 3 8，優(yōu)選為I. 5 2. 5 4 6，最優(yōu)選為2 5；步驟(I)進一步包括，萃取后得到的非乙酸乙酯層加入乙酸乙酯萃取，保留乙酸乙酯層并與步驟(2)中獲得的乙酸乙酯層合并；酯酶是細菌酯酶，優(yōu)選是熒光假單胞菌酯酶，最優(yōu)選是熒光假單胞菌CGMCC No. I. 867 酯酶；不完全反應是在35 42°C反應O. 5 2小時，優(yōu)選是在37 41°C反應O. 75 I. 5 小時，最優(yōu)選在40°C反應I小時；和/或干燥是減壓干燥，優(yōu)選為以65 80°C和O. 08 O. 09Mpa的真空度干燥，最優(yōu)選為以 75°C和O. 085Mpa的真空度干燥。
9.權利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(3)中，硅膠色譜柱中的填料是200 300目硅膠，最優(yōu)選是300目硅膠；混和液中甲醇乙酸乙酯的體積比為3 8 O. 5 I. 5，優(yōu)選為4 7 O. 8 I. 3， 最優(yōu)選為5 I ;和/或干燥是減壓干燥，優(yōu)選為以65 80°C和O. 08 O. 09Mpa的真空度干燥，最優(yōu)選為以 75°C和O. 085Mpa的真空度干燥。
10.權利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟(4)中，混和液中乙腈水的體積比為60 90 10 40，優(yōu)選為70 80 20 30，最優(yōu)選為75 25 ;和/或如式BR6、BR1、BR2、BR3和/或BR4所示的天然蕓苔素內酯類似物的純度大于90%，優(yōu)選大于95 %,更優(yōu)選大于98 %,最優(yōu)選大于99 %。
全文摘要
本發(fā)明提供了天然蕓苔素內酯類似物在制備用于預防或治療哺乳動物(尤其是雄性哺乳動物)疾病的藥物中的應用，或者在制備用于保健哺乳動物的保健品中的應用。另外，本發(fā)明還提供了相應的藥物或保健品組合物及其制備方法。
文檔編號C07J73/00GK103251630SQ201310086548
公開日2013年8月21日 申請日期2013年3月19日 優(yōu)先權日2013年3月19日
發(fā)明者何其明, 國錦琳 申請人:成都旗美生物科技有限公司