一種達比加群酯中間體的制備方法及中間體化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種達比加群酯中間體的制備方法及中間體化合物。該達比加群酯中間體4的制備方法，其包括下述步驟：在質(zhì)子性有機溶劑中，將化合物3與甲胺的C1～C3烷基醇溶液反應，即可；其中，X=氯、溴或碘。本發(fā)明還公開了中間體化合物3及其制備方法。本發(fā)明的達比加群酯中間體的制備方法簡單、容易操作，收率高，易純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種達比加群酯中間體的制備方法及中間體化合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物合成領域，尤其涉及一種達比加群酯中間體的制備方法及中間體化合物。
【背景技術】
[0002]達比加群酯，英文名:DabigatranEtexilate,化學名:3_[ [ [2_[ [4_[[[(己氧基)羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲苯]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化學結構式如式1-1所示。
[0003]
【權利要求】
1.一種達比加群酯中間體4的制備方法，其包括下述步驟:在質(zhì)子性有機溶劑中，將化合物3與甲胺的C1~C3烷基醇溶液反應，即可；
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的質(zhì)子性有機溶劑為甲醇和/或乙醇。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的甲胺的C1~C3烷基醇溶液為甲胺的甲醇溶液、甲胺的乙醇溶液和甲胺的丙醇溶液中的一種或多種；所述的甲胺的C1~C3烷基醇溶液的質(zhì)量分數(shù)為27~32%。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物3與所述的甲胺的摩爾比為 1:1.98 ~1:2.35。
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的反應的溫度為30~40°C。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物3通過下述方法制得:在有機堿的作用下，在二氯甲烷和/或四氫呋喃中，將化合物2與3-(吡啶-2-基-氨基)丙酸乙酯進行?；磻?；再按如權利要求1所述的制備方法來制備達比加群酯中間體4 ；
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的有機堿為三乙胺和/或N，N-二異丙基乙胺。
8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物2與所述的3-(批啶-2-基-氨基)丙酸乙酯的摩爾比為1:1 ;所述的有機堿與化合物2的摩爾比為1:1~2:1 ;所述的?；磻臏囟葹镺~30°C。
9.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的二氯甲烷和/或四氫呋喃與化合物2體積質(zhì)量比為4~7ml/g。
10.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的化合物2的加入方式為將化合物2，以及與二氯甲烷和/或四氫呋喃的混合物滴加入3-(吡啶-2-基-氨基)丙酸乙酯與有機堿的混合物中。
11.一種化合物3，其結構如下所示:
12.—種如權利要求11所述的化合物3的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟:在有機堿的作用下，在二氯甲烷和/或四氫呋喃中，將化合物2與3-(吡啶-2-基-氨基)丙酸乙酯進行?；磻?，即可；
【文檔編號】C07D213/75GK103922999SQ201310016704
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年1月16日 優(yōu)先權日:2013年1月16日
【發(fā)明者】郭雅俊, 單漢濱, 朱雪焱, 袁哲東, 俞雄 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院