專(zhuān)利名稱(chēng)：一種n-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物及其應(yīng)用的制作方法
—種N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及癌癥藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體為一類(lèi)新的N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞或者多個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病變，增殖的細(xì)胞形成硬塊則稱(chēng)為腫瘤。惡性腫瘤極大地威脅著人類(lèi)的健康生活，已經(jīng)成為全球最大的公共衛(wèi)生安全之一和新世紀(jì)威脅人類(lèi)生命的第一殺手。惡性腫瘤的發(fā)病率在逐年提高。從世界范圍來(lái)看，在2000年全世界的新發(fā)腫瘤的人數(shù)為1010萬(wàn)，死亡620萬(wàn)，現(xiàn)在正患癌癥的人數(shù)為2240萬(wàn)。在2008年，癌癥人數(shù)和死亡人數(shù)分別增長(zhǎng)到1266萬(wàn)和756萬(wàn)，其中發(fā)展中國(guó)家癌癥人數(shù)將達(dá)到56%。按照這種情形發(fā)展下去，2015年，全世界將有1500萬(wàn)新發(fā)癌癥患者，發(fā)展中國(guó)家大約將有900萬(wàn)人死于癌癥。腫瘤的治療方法分為手術(shù)治療、放射治療和藥物治療三種方法。其中手術(shù)治療和放射療法對(duì)正常細(xì)胞的損害大，并且對(duì)于惡性腫瘤基本無(wú)法根除。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著科學(xué)技術(shù)迅猛發(fā)展，藥物治療在腫瘤治療中發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。其中小分子靶向治療藥物在腫瘤的治療中越來(lái)越活躍，為了明顯提高治療效果，尋求一些具有特異性的小分子靶向藥物已經(jīng)成為當(dāng)務(wù)之急。本發(fā)明的目的是利用N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物作為小分子靶向藥物來(lái)抑制癌細(xì)胞增殖，達(dá)到治療和預(yù)防腫瘤的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的N-(2_(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的—種表皮生長(zhǎng)因子受體的新型抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為CHO其中L為Ch低級(jí)烷基，Ch低級(jí)烷氧基，C1^4低級(jí)烷氨基，O或OR2, S或SR2, NH或NR2,R2為Cu低級(jí)燒基，C^4低級(jí)燒氧基或CV4低級(jí)單燒基氣基中的一種；L優(yōu)選為O或0R2，S或SR2, NH或NR2, R2為C^4低級(jí)烷基，C^4低級(jí)烷氧基或C^4低
級(jí)單燒基氣基；R1為苯基、取代苯基、取代5-9元芳香環(huán)、取代5-9元芳香雜環(huán)或取代芳香雜雙環(huán)(含有1-3個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子，可被苯基和芳香雜環(huán)并合，或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；?、5-9元芳香基或芳香雜環(huán)基Ar所取代)；芳香基或芳香雜環(huán)基Ar可以是苯基、取代苯基、取代芐基、取代芐氧基、取代芐氨基、取代5-9元芳香基或芳香雜環(huán)基(取代基可以是1-4個(gè)選自鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4?；幕鶊F(tuán))、奈基、聯(lián)奈基；R1為優(yōu)選為苯基、取代苯基、取代5-9元芳香環(huán)；一種藥物組合物 ，其特征在于，含有式I的化合物或者組合，或者含有式I的化合物的藥學(xué)上可以接受的鹽，比如含有式I的化合物的納鹽，含有式I的化合物的鉀鹽，含有式I的化合物的鹽酸鹽，含有式I的化合物的硫酸鹽，含有式I的化合物的鈣鹽，含有式I的化合物的鹽酸鹽。一種藥物組合物的給藥途徑，包含口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部給藥以及非腸道的注射給藥。含有式I結(jié)構(gòu)式的藥物或藥物組合物在預(yù)防和治療癌癥中的藥物應(yīng)用。癌癥可以為肺癌，乳腺癌，頭頸癌，直腸癌等。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的積極效果是本發(fā)明通過(guò)計(jì)算機(jī)虛擬篩選設(shè)計(jì)得到、癌細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)證實(shí)該類(lèi)化合物對(duì)于癌癥有較好的療效和預(yù)防作用。本發(fā)明為一種新結(jié)構(gòu)，具有一定的抗癌活性，能夠成為一種新型的抗癌試劑。

圖1為N-(2_(4-甲基哌嗪-1-基)_5_甲酰苯基)_2_苯氧乙酰胺對(duì)SW480細(xì)胞的抑制曲線；
圖2為N-(2_(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)_2_苯氧乙酰胺對(duì)HCT-8細(xì)胞的抑制曲線；圖3為N-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)吡嗪_2_甲酰胺對(duì)A549細(xì)胞的抑制曲線；圖4為N-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)吡嗪_2_甲酰胺對(duì)HeLa細(xì)胞的抑制曲線；圖5為N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5_甲酰苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺對(duì)A549細(xì)胞的抑制曲線；圖6為N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5_甲酰苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺對(duì)SW480細(xì)胞的抑制曲線；圖7為N- (2-(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)_2_ (吡啶_4_硫代)乙酰胺對(duì)A549細(xì)胞的抑制曲線；圖8為本發(fā)明一種新型N-(2_(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)酰胺類(lèi)抗癌化合物的結(jié)構(gòu)式。
具體實(shí)施方式
以下提供本發(fā)明一種N-(2_(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物及其應(yīng)用的具體實(shí)施方式
。實(shí)施例1 3-硝基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛在IOOmL三口燒瓶中加入3_硝基-4-氟苯甲醛(6. 76g，39. 97mmol)，無(wú)水碳酸鉀(6. 08g，43. 97mmol)，無(wú)水01^151^，在N2保護(hù)下加熱攪拌，當(dāng)溫度升至100°C時(shí)，用注射器緩慢注入N-甲基哌嗪(4. 88mL, 43. 97mmol)，繼續(xù)攪拌，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑和過(guò)量的N-甲基哌嗪，加入IOOmL乙酸乙酯混勻后轉(zhuǎn)移至250mL分液漏斗中，用蒸餾水(3 X 50mL)，飽和氯化鈉溶液(3 X 50mL)分別洗滌三次，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，收集濾液，旋蒸除去溶劑，得到黃色粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)200-300目硅膠柱層析分離(展開(kāi)劑乙酸乙酯/甲醇，3 I)得到黃色固體化合物3-硝基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(8. 97g，35. 98mmol)，產(chǎn)率90%。MS (EI)m/z : [M]+ = 249. O NMR(400MHz, CDCl3) δ 9. 85 (s, 1H) ,8. 26 (d, J =4Hz, 1H)，7· 92-7. 94 (q, 1H)，7· 14 (d, J = 8Hz, 1H)，3· 24-3. 32(m，4H)，2· 51-2. 66 (m,4H)，2. 37(s,3H) ；IR(KBr)v(cm_1) :3015 (v CH2), 2852, 2810 (v CH = 0), 1686 (v C = 0), 1606,1532，1505，1458 (v C = C), 1347，813 (vN02)。實(shí)施例23-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛在250mL三口燒瓶中，加入3_硝基_4-(4_甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(7. 48g，30mmol)，還原鐵粉(11. 76g，0. 21mol)以及無(wú)水乙醇、冰醋酸和水的混合物(2 : 2 : 1，200mL),在機(jī)械攪拌下回流15min后,室溫?cái)嚢?0min。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，抽濾掉鐵粉，旋干溶劑，用飽和碳酸氫鈉溶液中和冰醋酸至弱堿性，用二氯甲烷(3 X IOOmL)萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(3 X IOOmL)洗漆，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，收集濾液，旋蒸除去溶劑，得到黃色粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)200-300目硅膠柱層析分離(展開(kāi)劑二氯甲烷/甲醇，40 I)得到淡黃色化合物3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(4. 60g，20. 98mmol)，產(chǎn)率69. 9%。MS (EI)m/z [M]+ = 219.1 ；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 9· 83 (s，1H)，7· 25-7. 27 (m，1Η)，7· 23 (d, J=L 5Hz, 1Η)，7· 08 (d, J = 8Hz, 1Η)，3· 99 (s，1Η)，3· 05(m，4H)，2· 82 (m, 4Η)，
2.62(s,3H) ;IR(KBr)v(cm-l) :3364 (ν N-H), 2826, 2739 (ν CH = O), 1684 (ν C = O), 1633 (νN-H)，1590，1572，1508，1446(ν C = C)。實(shí)施例3在50mL圓底燒瓶中加入1. 37mmol的羧酸化合物，在冰水浴下緩慢滴加二氯亞砜5mL,攪拌30min后在油浴中加熱回流4h,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋去過(guò)量的二氯亞砜,無(wú)需純化直接用于下一步。

將化合物3_氛基_4-(4_甲基喊嚷-1-基)苯甲醒(200mg, O. 9ImmoI)溶于15mL無(wú)水二氯甲烷中，加入O. 5mL吡啶，在冰水浴下將新制備的酰氯逐滴加入二氯甲烷溶液中，攪拌15min,移除冰水浴,室溫?cái)嚢?4h,反應(yīng)結(jié)束后加入飽和碳酸氫鈉溶液,萃取后分出有機(jī)相，有機(jī)相用蒸餾水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液各洗滌三次，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，收集濾液，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用硅膠柱純化。實(shí)施例4N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5_甲酰苯基)_2_苯氧乙酰胺在50mL圓底燒瓶中加入苯氧乙酸(168mg，1.1Ommol)，在冰水浴下緩慢滴加過(guò)量的二氯亞砜，加熱回流4h，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出二氯亞砜，得到苯氧乙酸酰氯，無(wú)需純化，直接投入下一步。在50mL圓底燒瓶中將3-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛(200mg，O. 91mmol)溶于15mL 二氯甲烷，再滴加O. 5mL吡啶，在冰水浴下緩慢滴加苯氧乙酸酰氯，滴加完畢攪拌30min，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束，旋干溶劑，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用蒸餾水(3X50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(3X50mL)和飽和氯化鈉溶液(3X50mL)洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，收集濾液，旋蒸除去溶劑，得到黃色粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)200-300目硅膠柱層析分離(展開(kāi)劑二氯甲烷/甲醇，40 I)得到白色化合物224mg，收率69. 7%。m. p. 127-129 °C 匪R(500MHz，CDCl3) ; δ 9. 97 (s，1H)，9. 47 (s，1H)，8. 97 (d，J = 2Hz, 1H) ,7. 68 (dd, J1 = 2Hz, J2 = 8Hz，1H)，7. 37-7. 39 (t，2H)，7. 28 (d，J = 8Hz,1H)，7. 06-7. 09 (m, 3H)，4. 69 (s, 2H)，2. 93-2. 95 (m, 4H)，2. 45-2. 85 (m, 4H)，2. 36 (s, 3H) ；13CNMR(100MHz，CDCl3) δ 191. 54，166. 31,157. 23，144. 30，129. 91，129. 10，125. 85，123. 90，122. 35，120. 95,116. 03, 114. 74,67. 90,55. 49,51. 92,46. 16 ;IR (KBr) v (cm—1) :3222 (vN-H)，2845，2795，2768 (v CH = 0)，1705(v 0 = C-H)，1690(v 0 = C-NH)，1597，1575，1527，1496,1460 (v C = C) ；HRMS (EI)Calcd for C20H23N3O3 [M+H]+353. 1741，F(xiàn)ound :353. 1739。實(shí)施例53- (4-氟苯基)-N- (2- (4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)丙烯酰胺參照實(shí)施例3的制備方法，得黃色固體3-(4-氟苯基)-N_(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5_ 甲酰苯基)丙烯酰胺 233mg，收率 69. 8%。m. p. 149-151。。# NMR(400MHz,CDCl3) ； δ 9. 97 (s, I H)，8. 96 (s, I H)，8. 36 (s, 1H)，7. 76 (d, J=L 6Hz, 1H)，7. 67 (d, J =8Hz, 1H) ,7. 58(t，2H)，7· 26-7. 30 (t, 1H)，7· 09-7. 13(t，2H)，6· 47 (d, J=L 6Hz, I H)，
3.02(m，4H)，2· 69 (m, 4Η)，2· 44(s，3H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 191. 61, 165. 07，162. 57，146. 90，141. 64，130. 68，129. 98，124. 60，122. 67，120.57，120.30,116.20，115.98，55. 62,51. 64,46. 13 ；IR(KBr)v(cm-1) 3326 (ν N-H),2942,2842,2794(ν CH = O)，1695 (ν C = O), 1633 (ν Ν_Η)，1599，1579，1526，1510，1441 (ν C = C) ；HRMS (EI)Calcd forC21H22FN3O2 [Μ+Η]+367. 1694，F(xiàn)ound :367. 1696。實(shí)施例6N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基-5-甲酰苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺參照實(shí)施例3的制備方法，得白色固體N-(2-(4-甲基哌嗪_1_基_5_甲酰苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺 236mg，收率 65. 0%。m. p. 181-183°C NMR(400MHz，CDCl3) δ 10. 01 (s,1Η)，9· 21(s，lH)，9. 08(s，lH)，8. 02 (d, J = 8Ηζ，2Η)，7· 78 (d, J = 8Ηζ，2Η)，7· 60-7. 74 (m,3Η)，7· 50(t，2H)，7· 43(d，J = 8Hz，1Η)，7· 35 (d，J = 8Hz，1Η)，3· 07 (m，4Η)，2· 71 (m，4Η)，2.44(s，3H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 191. 70,164. 67,146. 75,145. 02,139. 71,133. 81,133. 58，133. 12，129. 03，128. 28，127. 64，127. 50，127. 25，124. 47，122. 34，120. 88,55. 73，51. 58,46. 02 ；IR(KBr)v (cm-1) 3382 (ν N-H),2847,2770(ν CH = O),1689(ν O = C-H),1668 (ν O = C-NH)，1599，1576，1526，1488，1458，1437 (ν C = C) ;HRMS(EI)Calcd forC25H25N3O2 [Μ+Η]+399. 1948，F(xiàn)ound :399. 1947。實(shí)施例7N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)吡嗪_2_甲酰胺參照實(shí)施例3 的制備方法，得淡黃色固體N-(2_(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)吡嗪-2-甲酰胺 213mg，收率 72 %。m. p. 166-168 °C NMR(400MHz, CDCl3)δ 10. 62 (s，1Η)，10. 00 (s, 1H)，9. 55 (s, 1H)，9. 06 (s, I H)，8. 85 (s, 1H)，8. 65 (s, 1H) ,7. 71 (d,J = 8Hz, 1H)，7· 30(d,J = 8Hz, 1H), 3. 08(m，4H)，2· 74(m，4H)，2· 45(s，3H) ；13C NMR(IOOMHz,CDCl3) δ 191. 47，160. 75，147. 68，144. 81, 144. 65，142. 64，132. 98，132. 55，125. 32，122.10，120.41,55. 44,51. 56,46. 24 ；IR(KBr)v(cm-1) :3292 (ν N-H),2931,2829, 2795(νCH = 0),1691 (ν C = O)，1598，1577，1531，1494，1463，1440 (ν C = C) ;HRMS (EI) CalcdforC17H19N5O2 [Μ+Η]+325. 1533，F(xiàn)ound :325. 1539。實(shí)施例8N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)-2-(萘基-2-基)乙酰胺參照實(shí)施例3的制備方法，得白色固體N-(2_(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)-2-(萘基-2-基)乙酰胺 264mg，收率 75%。m. p. 136-138°C NMR(400MHz, CDCl3)δ 9. 95 (s，1Η)，9· 00 (s, 1Η)，8· 32 (s，1Η)，7· 89(dd, J1 = 8Hz, J2 = 20Ηζ，4Η)，7· 57(dd, J1 =8Ηζ，J2 = 16Ηζ，3Η)，7· 47 (d，J = 8Ηζ，1Η)，7· 13 (d，J = 8Ηζ，1Η)，4· OI (s，2Η)，2. 45-2. 74 (m,4Η)，1. 85-2. 35(m，4H)，1. 73(s，3H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 191. 71,169. 27,146. 56,133. 91，133. 62，133. 30，132. 93，131. 62，129. 39，128. 99，127. 91，127. 77，127. 34，126. 90，
126.56，124. 34，121. 79，120. 76,54. 34,51. 45,45. 66,45. 18 ； IR (KBr) v (cm-1) 3293 (νN-H)，2945，2842(ν CH = 0)，1691(ν O = C-H)，1668(ν O = C-NH)，1597，1578，1524，1460，1437 (ν C = C) ；HRMS (EI)Calcd for C24H25N3O2 [Μ+Η]+387. 1948，F(xiàn)ound :387. 1947。實(shí)施例9
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5_甲酰苯基)_2，2_ 二苯基乙酰胺參照實(shí)施例3的制備方法，得到白色固體N-(2_(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)-2，2_ 二苯基乙酰胺 300mg，收率 80%。m. p. 164-166 °C ；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9. 92(s, 1Η)，8· 98(s, 1Η)，8· 49(s, 1Η)，7· 63 (d, J = 8Hz, 1Η)，7· 32-7. 40 (m, 10Η)，7. 20 (d, J = 8Hz, 1Η), 5. 16 (s，1Η), 2. 65-2. 83(m，4H)，2· 24-2. 42(m，4H)，2· 17(s，3H). ；13CNMR(100MHz，CDCl3) δ 191. 62，170. 38，146. 72，138. 90，133. 53，133. 29，129. 09，129. 08，
127.72，124. 33，122. 28，120. 76,60. 56,54. 75,51. 61,45. 85 ；IR (KBr) ν (cm-1) 3330 (νN-H)，2944，2847，2802，2772(ν CH = O),1690(ν C = O)，1597，1575，1520，1492，1461，1448,1433 (ν C = C) ；HRMS (EI)Calcd for C26H27N3O2 [Μ+Η]+413· 2101，F(xiàn)ound :413. 2103。實(shí)施例10N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)_2_ (噻吩_2_基)乙酰胺參照實(shí)施例3的制備方法，得到淡黃色固體N-(2-(4-甲基哌嗪_1_基)_5_甲酰苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺 194mg，收率 62%。m. p. 80-82°C NMR(400MHz, CDCl3)δ 9. 94(s，1H)，8· 94(s，1H)，8· 61 (s，1H)，7· 62(d，J = 8Hz，1Η)，7· 35 (d，J = 4Ηζ，1Η)，
7.22 (d, J = 8Hz, 1Η)，7. 1-7. 13 (m, 2Η)，4. 04 (s，2Η)，2. 7-2. 89 (m, 4Η)，2. 35-2. 52 (m, 4Η)，2. 33(s,3H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ 191. 65,168. 08,146. 67,135. 50,133. 55,133. 36,
128.37，128. 01，126. 48，124. 63，121. 77，120. 99,54. 79,51. 53,45. 84,38. 92 ；IR(KBr)ν(cm-1) 3420(ν N-H),2851,2740 (ν CH = O),1636 (ν C = O)，1521，1461，1399(ν C = C)；HRMS (EI)Calcd for C18H21N3O2S[Μ+Η]+343. 1356，F(xiàn)ound :343. 1354。實(shí)施例11N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)_2_ (吡啶_4_硫代)乙酰胺3-氛基_4-(4_甲基喊嚷-1-基)苯甲醒(200mg,O. 9ImmoI)溶于15mL 二氣甲烷溶液中，依次加入4-(嘧啶硫代)乙酸(230mg,1. 36mmol), EDCI (391mg, 2. 04mmol)和H0BT(276mg，2. 04mmol)，最后加入ImL三乙胺，在室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，旋干溶劑，加入30mL二氯甲烷溶液，依次用蒸餾水(3X30mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(3X30mL)和飽和氯化鈉溶液(3X30mL)洗滌，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，收集濾液，旋蒸除去溶劑，得到黃色粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)200-300目硅膠柱層析分離(展開(kāi)劑二氯甲烷/甲醇，40 I)得到淡黃色化合物195mg，收率58%。N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)-2-(吡啶_4_硫代)乙酰胺m. p. 72-740C NMR(400MHz, CDC13) δ 9. 95 (s, 1H), 9. 58 (s, 1H), 8. 91 (d, J = 4Ηζ，2Η)，
8.46 (d, J = 4Ηζ，2Η)，7· 65(dd，J1 = 2Hz, J2 = 8· 4Hz，1Η)，7· 27 (s，1Η)，7· 25 (s，1Η)，7. 16 (dd, J1 =1. 6Hz, J2 = 4. 8Ηζ，2Η)，3· 92(s，2H)，2· 75-2. 94(m，4H)，2· 42-1. 65(m，4H)，2. 37(s，3H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) : δ 186. 15，159. 80，144. 71，128. 20，127. 69，120. 16，116. 23，115. 83，114. 78,49. 91,46. 31,40. 72,30. 42 ；IR(KBr) v (cm-1) 3331 (ν N-H) ,2922,2849, 2801 (ν CH = O), 1690 (ν C = O)，1600，1577，1523，1460，1437 (ν C = C) ；HRMS (EI)Calcd forC19H22N402 S[M+H]+371. 1541，F(xiàn)ound :370. 1463。實(shí)施例12在5%的二氧化碳37°C的潮濕培養(yǎng)箱中，用DMEM培養(yǎng)液(添加10%的胎牛血清，2mM的谷氨酰胺，50U/mL的青霉素和50 μ g/mL的鏈霉素)常規(guī)培養(yǎng)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549，人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480，人子宮頸癌細(xì)胞株HeLa以及回盲腸癌細(xì)胞株HCT-8等。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的癌細(xì)胞分別加入96孔板中，每孔10000個(gè)細(xì)胞，200 μ L/孔。24小時(shí)后，加入實(shí)施例中制備化合物，濃度為0-100 μ Μ，每個(gè)濃度設(shè)置3個(gè)平行孔，置37°C培養(yǎng)。72小時(shí)后，棄去培養(yǎng)液，每孔加入10% MTT的DMEM培養(yǎng)液200 μ L，再培養(yǎng)4小時(shí)，棄去培養(yǎng)液，加Λ 200 μ L的DMS0，甲攢晶體溶解后，在酶標(biāo)儀上492nm和570nm波長(zhǎng)下檢測(cè)每孔的OD值，再按公式細(xì)胞存活率=給藥組OD值/對(duì)照組OD值X 100%，抑制率=(1-給藥組OD值/對(duì)照組OD值)X 100%計(jì)算每個(gè)化合物的半數(shù)抑制率。以IogC(濃度的對(duì)數(shù))為橫坐標(biāo)，細(xì)胞存活率作為縱坐標(biāo)作圖分別求出實(shí)施例4的N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)-2-苯氧乙酰胺對(duì)于SW480細(xì)胞的半數(shù)抑制率為33. 14 μ mol/L,對(duì)于HCT-8細(xì)胞的半數(shù)抑制率為25. 31 μ mol/L。實(shí)施例7的N- (2- (4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)吡嗪_2_甲酰胺對(duì)于A549細(xì)胞和HeLa細(xì)胞的半數(shù)抑制率為33. 80 μ mol/L和33. 85 μ mol/L。實(shí)施例10的N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺對(duì)于A549和SW480細(xì)胞的半數(shù)抑制率為25. 12 μ mol/L和45. 97 μ mol/L。實(shí)施例11的N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)-2-(吡啶-4-硫代)乙酰胺對(duì)于A549的抑制率為30. 19 μ mol/L0 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。`
權(quán)利要求
1.一種N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物，其特征在于，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.如權(quán)利要求1所述的一種N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物，其特征在于，L優(yōu)選為O或0R2，S或SR2, NH或NR2, R2為(^_4低級(jí)烷基，C1^4低級(jí)烷氧基或Cy低級(jí)單烷基氨基。
3.如權(quán)利要求1所述的一種N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物，其特征在于，R1為優(yōu)選為苯基、取代苯基、取代5-9元芳香環(huán)。
4.一種藥物組合物，其特征在于，含有式I的化合物或者組合，或者含有式I的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求4所述的一種藥物組合物的給藥途徑，其特征在于，包含口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部給藥以及非腸道的注射給藥。
6.如權(quán)利要求1的N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物在預(yù)防和治療癌癥中的藥物應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求4的一種藥物或藥物組合物在預(yù)防和治療癌癥的藥物應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類(lèi)新的N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物，在預(yù)防和治療各種癌癥的應(yīng)用；所述N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲酰苯基)酰胺類(lèi)化合物的通式如下所示，其中L為C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基，C1-4低級(jí)烷氨基，O或OR2，S或SR2，NH或NR2，R2為C1-4低級(jí)烷基，C1-4低級(jí)烷氧基或C1-4低級(jí)單烷基氨基；R1為C1-18烴基，C1-9烷氧基或C1-9單烷基氨基、3-9元取代脂肪環(huán)、脂肪雜環(huán)、苯基、取代苯基、取代芳香環(huán)、取代芳香雜環(huán)或取代芳香雜雙環(huán)、鹵素、SH、OH或NO2。通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)證實(shí)該類(lèi)化合物對(duì)于SW480、HeLa、A549和HCT-8等癌細(xì)胞均有抑制作用，對(duì)于癌癥有較好的療效和預(yù)防作用，能夠作為一類(lèi)新的廣譜抗癌藥。
文檔編號(hào)C07D295/135GK103058959SQ20131000254
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月4日
發(fā)明者藍(lán)閩波, 白遠(yuǎn)超, 楊?？? 趙紅莉, 袁慧慧, 李思遠(yuǎn), 楊程, 柴燕 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)