用于治療艱難梭菌感染的藥物化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用通式(1)表示的化合物，每個(gè)X可以獨(dú)立地為OPO32-、OPSO22-或OSO3-；R1包含溶解官能團(tuán)，如聚乙二醇部分，且每個(gè)X可以獨(dú)立地為OPO32-、OPSO22-或OSO3-；且Z是含有1-3個(gè)碳原子和/或雜原子的烷基鏈。本發(fā)明還涉及用于治療艱難梭菌感染的六元環(huán)多元醇的聚硫酸鹽衍生物或混合的聚硫酸鹽/硫酸鹽衍生物。
【專利說(shuō)明】用于治療艱難梭菌感染的藥物化合物
[0001]描述
[0002]本發(fā)明涉及艱難梭菌毒素的腸溶活化劑，尤其是六元環(huán)多元醇的聚磷酸鹽衍生物、聚硫酸鹽衍生物或混合的聚磷酸鹽/硫酸鹽衍生物。
[0003]艱難梭菌是革蘭氏陽(yáng)性菌的一種，其在人類患者中引起嚴(yán)重的腹瀉。艱難梭菌感染(⑶I)通常影響抗生素治療中的患者，因?yàn)樵摷?xì)菌僅能夠在耗盡細(xì)菌群落的患者的結(jié)腸內(nèi)繁殖(colonize)。由于最近北美及歐洲地區(qū)的疾病爆發(fā)帶來(lái)新的更強(qiáng)毒性菌株的傳播，艱難梭菌的耐抗生素菌株的出現(xiàn)引發(fā)越來(lái)越嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率。
[0004]艱難梭菌無(wú)癥狀地繁殖于2-5 %的成年人中。細(xì)菌形成孢子，其難以用一般的殺菌方法中和(neutralize)。結(jié)果，艱難梭菌感染成為延長(zhǎng)住院的常見(jiàn)結(jié)果；在美國(guó)，該病菌被認(rèn)為是與醫(yī)院相關(guān)的腹瀉的主要原因。
[0005]目前的治療選擇是口服甲硝唑(metixmidazole)，或者在前者失效的情況下，口服萬(wàn)古霉素(vancomycin)。由于CDI的臨床癥狀是由結(jié)腸中艱難梭菌分泌的兩種有毒蛋白而非該細(xì)菌本身的存在所引起，近期做出多種努力以靶向這些毒素(例如使用高分子粘合劑)，但迄今在臨床試驗(yàn)中仍未成功。
[0006]艱難梭菌腸毒素(毒素A，TcdA)和細(xì)胞毒素(毒素B，TcdB)是導(dǎo)致所述疾病癥狀的主要原因(for a toxin biology review (出于毒素生物學(xué)回顧)，參見(jiàn)Vothand Ballard, Clinical Microbiology Reviews2005, 18，247-263)。簡(jiǎn)言之，這兩種毒素由四個(gè)結(jié)構(gòu)域組成 ，第一結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)該毒素與細(xì)胞的連接，第二結(jié)構(gòu)域促進(jìn)易位至胞液(cytosol)中，第三結(jié)構(gòu)域通過(guò)自溶引發(fā)該毒素結(jié)構(gòu)域裂解，以及最后的毒素結(jié)構(gòu)域或“彈頭(warhead) ”本身，引發(fā)毒素在受感染細(xì)胞中的生理效應(yīng)。
[0007]Reineke 等人(Nature2007, 446, 415)確定肌醇己糖憐酸(myo_inositolhexakisphosphate) (IP6)為細(xì)胞胞液中TcdA/TcdB自加工的天然觸發(fā)劑。Egerer等人(PLoS Pathog.2010，6，e1000942)和 Shen 等人(Nat.Struct.Mol.Biol.2011，18，364)建議靶向IP6-誘導(dǎo)的自加工機(jī)制作為對(duì)抗毒素-介導(dǎo)的病原性的治療性干預(yù)手段。
[0008]Kreimeyer 等人建議藥學(xué)上使用 IP6 來(lái)干預(yù) CDI (Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.2011，383，253)。然而，由于結(jié)腸中存在的高鈣濃度會(huì)沉淀IP6并阻止其有效，因此該方法不可行。
[0009]因此，本發(fā)明的目的是為患有⑶I的患者提供改進(jìn)的治療選擇。該目的通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求的主題來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0010]定義
[0011]本發(fā)明上下文中的術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷基基團(tuán)”表示飽和的烴部分，其可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀或帶有直鏈或支鏈側(cè)鏈的環(huán)狀。術(shù)語(yǔ)“烷基”包括部分不飽和烴，如丙烯基。實(shí)例是甲基、乙基、正丁基或異丁基、正己基或環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“烷基”可擴(kuò)展至通過(guò)雜原子連接或橋接的烷基基團(tuán)。本發(fā)明上下文中的雜原子是氮(N)、硫(S)和氧(0)。
[0012]本發(fā)明上下文中的C1-C3烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有1、2或3個(gè)碳原子，其中一個(gè)碳碳鍵可以是不飽和的，且一個(gè)CH2部分可以換成氧(醚橋)。(^-(:3烷基的非限制性實(shí)例是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基和丙-2-炔基。
[0013]本發(fā)明上下文中的C1-C5烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子，其中一個(gè)或兩個(gè)碳碳鍵可以是不飽和的，且一個(gè)CH2部分可以換成氧(醚橋)。C1-C5烷基的非限制實(shí)例包括以上給出的C1-C3烷基的實(shí)例，以及額外的正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、3_甲基丁 _2_烯基、2_甲基_ 丁 _3_烯基、3_甲基丁 _3_烯基、正戍基、2_甲基丁基、3-甲基丁基、1，1- 二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、1，2- 二甲基丙基、丁 -3-烯基、丁 -3-塊基和戊-4-炔基。
[0014]本發(fā)明上下文中的C3-Cltl烷基表示飽和的直鏈或支鏈烴，其具有3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子，其中1、2或3個(gè)碳碳鍵可以是不飽和的，且一個(gè)CH2部分可以換成氧(醚橋)。 [0015]本發(fā)明上下文中的單糖表示包含3、4、5、6或7個(gè)碳原子的糖。實(shí)例是甘油醛(C3)，赤蘚糖或蘇阿糖(C4)，樹(shù)膠醛糖、核糖或木糖(C5)，葡萄糖、甘露糖、半乳糖或果糖(C6)或景天庚酮糖(C7)。C3、C4、C5、C6和C7單糖的糖醇和氨基糖包括在本文定義的單糖的組中。
[0016]低聚糖是由2-10個(gè)相同或不同的上述定義的單糖組成的分子。多聚糖包含10個(gè)以上單糖。
[0017]給定組的單體的聚合物是均聚物(由多個(gè)相同單體組成)；給定選擇的單體的共聚物是由該組的至少兩種單體組成的雜聚物。
[0018]本發(fā)明基于IP6的小分子類似物(analogue)的新構(gòu)思，其被用于口服治療以引發(fā)結(jié)腸內(nèi)腔中毒素的裂解，由此在其到達(dá)目標(biāo)前使彈頭分離，并使其無(wú)害。由于IP6因其在結(jié)腸內(nèi)腔中存在的高鈣濃度下不可溶而使其本身不能用于該目的，因此本發(fā)明提供了具有改進(jìn)溶解性的IP6的新類似物。
[0019]根據(jù)本發(fā)明第一方面，提供了特征為通式(I)的藥物化合物，
[0020]
【權(quán)利要求】
1.如通式(I)表示的化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物用通式(2)表征，且X和R1如上所定義，
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物用通式(3)表征，且X和R1如上所定義，
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物包含5-7元環(huán)，至少四個(gè)環(huán)成員用式CH-X表示，且一個(gè)環(huán)成員可由式Y(jié)-R1表示，其中Y為CH或N，且R1和每個(gè)X獨(dú)立地具有如上所述的定義。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物用通式⑷、(5)或(6)表征，
6.肌醇-戊糖磷酸-2-PEG(400)(7)。
7.如通式(15)表示的化合物，
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中所述化合物用通式(15a)或(15b)表征，
9.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中所述化合物用通式(16a)或(16b)表征，
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，用作藥物。
11.如權(quán)利要求1-0中任一項(xiàng)所述的化合物，用于預(yù)防或治療艱難梭菌感染。
12.劑型，含有權(quán)利要求1-ο任一項(xiàng)所述的化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的劑型，還含有抗生素。
14.如權(quán)利要求13所述的劑型，其中所述抗生素是甲硝唑、萬(wàn)古霉素或非達(dá)霉素。
15.如權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的劑型，其為片劑、膠囊劑、溶液、粉劑或糖漿劑。
16.肌醇六硫酸鹽，用于治療或預(yù)防艱難梭菌感染。
17.如權(quán)利要求1所述的用于治療或預(yù)防艱難梭菌感染的肌醇六硫酸鹽，其中所述肌醇六硫酸鹽是肌醇-(11)或鯊肌醇-己糖硫酸鹽(12)
18.含有肌醇六硫酸鹽尤其是權(quán)利要求17所述的肌醇六硫酸鹽的劑型，其還含有抗生素。
19.如權(quán)利要求18所述的劑型，其中所述抗生素是甲硝唑、萬(wàn)古霉素或非達(dá)霉素。
【文檔編號(hào)】C07F9/117GK103958535SQ201280058049
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月29日
【發(fā)明者】巴斯蒂安·卡斯塔格內(nèi), 約翰·克利斯朵夫·勒魯, 馬蒂亞斯·伊瓦森, 吉波特·施奈德, 安娜·帕斯丁 申請(qǐng)人:蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院