環(huán)丙胺化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有賴氨酸特異性脫甲基酶1抑制作用的化合物，并且用作藥物，例如，癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預防或治療劑等。本發(fā)明涉及下式(I)所代表的化合物或其鹽，其中A是任選具有取代基的烴基團或雜環(huán)基團；R是H、任選具有取代基的烴基團或雜環(huán)基團；A和R任選彼此結合，形成任選具有取代基的環(huán)；Q1、Q2、Q3和Q4各自是氫原子或取代基；Q1和Q2、Q3和Q4各自任選彼此結合，形成任選具有取代基的環(huán)；X是H、任選具有取代基的非環(huán)烴基團或飽和環(huán)狀基團；Y1、Y2和Y3各自是H、任選具有取代基的烴基團或雜環(huán)基團；X和Y1、Y1和Y2各自任選彼此結合，形成任選具有取代基的環(huán)；Z1、Z2和Z3各自是H或取代基。。
【專利說明】環(huán)丙胺化合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及具有賴氨酸特異性脫甲基酶I (Lysine Specific Demethylase-1:在本說明書中，有時簡寫為LSD1)抑制作用的環(huán)丙胺化合物，其用作藥物，例如，癌癥、精神分裂癥、阿爾海默氏疾病、帕金森氏癥和亨廷頓舞蹈病的預防或治療劑等。
[0002][發(fā)明背景]
[0003]LSDl是組蛋白的脫甲基化酶，其催化組蛋白H3的第4位賴氨酸殘基的一甲基化產(chǎn)物和二甲基化產(chǎn)物(H3K4mel/2)的脫甲基化反應，并且形成副產(chǎn)物甲醛。另外，LSDl與作為一種輔酶的黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)形成復合物，并且FAD通過作為氧化還原介質的酶來促進賴氨酸殘基的氧化。
[0004]W02010/084160(專利文獻I)公開了作為LSDl抑制劑的下式化合物或其可藥用鹽:
[0005]
【權利要求】
1.下式代表的化合物或其鹽:
2.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中 A是 (1)任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基， (2)任選具有取代基的C6_14芳基，(3)任選具有取代基的C6_14芳基CV6烷基， (4)任選具有取代基的C6_14芳基CV6烷基C6_14芳基， (5)4至11元雜環(huán)基團，作為環(huán)構成原子，除了碳原子以外，其還含有I至3個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，并且任選具有取代基，或 (6)任選具有取代基的Cich14環(huán)烴基團； R是氫原子或任選具有取代基的Cu烷基；或 A和R任選彼此結合，形成任選具有取代基的4至10元雜環(huán)。
3.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中 Q1是氫!原子或CV6烷基， Q2、Q3和Q4各自是氫原子。
4.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中 X是氫原子或任選取代的Cu烷基； Y\Y2和Y3各自獨立地是 (1)氫原子， (2)任選具有取代基的Cu烷基， (3)任選具有取代基的C3_8環(huán)烷基， (4)任選具有取代基的C6_14芳基，(5)任選具有取代基的C6_14芳基CV6烷基，(6)5至7元單環(huán)芳香雜環(huán)基團，作為環(huán)構成原子，除了碳原子以外，其還含有I至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，并且任選具有取代基，或 (7)雙環(huán)或三環(huán)芳香雜環(huán)基團，作為環(huán)構成原子，除了碳原子以外，其還含有I至4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，并且任選具有取代基； X和Y1任選彼此結合，與相鄰的氮原子和碳原子一起形成5至7元單環(huán)含氮非芳香雜環(huán)，作為環(huán)構成原子，除了碳原子以外，其還含有一個氮原子，任選進一步含有一個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，并且任選具有取代基； Y1和Y2任選彼此結合，與相鄰的碳原子一起形成 (1)5至7元單環(huán)非芳香雜環(huán)，作為環(huán)構成原子，除了碳原子以外，其還含有一或兩個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，并且任選具有取代基，或 (2)7至10元橋接雜環(huán)，作為環(huán)構成原子，除了碳原子以外，其還含有一或兩個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，并且任選具有取代基。
5.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中 Z\Z2和Z3各自是氫原子。
6.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中 A是 苯基-(V6烷基，
C3-6環(huán)烷基， 四氫萘基， 苯基， 聯(lián)苯基， 呋喃基， 噻吩基， 嘌唑基， 異1*惡唑基， 噻唑基， 吡唑基， 吲唑基， 苯并呋喃基， 苯并咪唑基， 苯并噻唑基， 吲哚基，或 四氫苯并氮雜革基，每個任選具有I至3個選自下列的取代基: (1)鹵素原子， (2)任選具有I至3個選自下列取代基的CV6烷基:鹵素原子、苯基、咪唑基和三唑基， (3)任選具有I至3個選自鹵素原子和苯基的取代基的Cu烷氧基， (4)C^6烷基-羰基， (5)二-C1^烷基氨基，(6)C^6烷基磺酰基， (7)氨基磺?；?， (8)C^6烷基磺酰基氨基， (9)氧代基團，
(10)C3_6環(huán)烷基， (11)任選具有I至3個選自鹵素原子和Cu烷基的取代基的苯基， (12)苯氧基， (13)苯基羰基氨基， (14)芐基氧基擬基氣基， (15)苯甲?；? (16)芐基氨基， (17)吡唑基， (18)任選具有I至3個選自C^6烷基和氧代基團的取代基的二氫吡唑基， (19)嗝唑基， (20)具有I或2個Cu烷基的 噻唑基， (21)四唑基， (22)吡咯基， (23)具有I至3個Cu烷基的哌嗪基， (24)咪唑基， (25)吡啶基， (26)嘧啶基， (27)任選具有一個氧代基團的哌啶基， (28)噻吩基， (29)呋喃基，和 (30)噻二唑基； R是氫原子或Cm烷基;A和R任選彼此結合，形成具有I或2個氧代基團的二氫異吲噪環(huán)； Q1是氫!原子或CV6烷基； Q2> Q3和Q4各自是氫原子； X是氫原子或任選被一個C3_6環(huán)烷基取代的Cu烷基； Y\Y2和Y3各自獨立地是 (1)氫原子， (2)任選具有I至3個選自下列的取代基的Cu烷基:氣基、Cp6烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基，
(3)C3_8環(huán)烷基， (4)任選具有I至3個選自下列的取代基的苯基:1?素原子、Cu烷氧基、C1-亞烷基_.氧基和二 -Cu烷基氨基， (5)任選具有I至3個Cu烷氧基的吡啶基，
(6)萘基(7)聯(lián)苯基，(8)噻吩基，(9)咪唑基，(10)噻唑基，(11)任選具有1至3個Cu烷基的哌啶基，(12)咪唑并吡啶基，(13)咪唑并噻唑基，(14)噻吩并吡啶基，或(15)1，8-二氮雜萘基；Y1和Y2任選彼此結合，與相鄰的碳原子一起形成C3_8環(huán)烷烴環(huán)，吡咯烷環(huán)，哌唳環(huán)，四氫吡喃環(huán)，.2，3- 二氫卻環(huán)，芴環(huán)，8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷環(huán)，或四氫噻喃環(huán)，每個任選具有I至3個選自下列的取代基:(1)鹵素原子，(2)任選具有I至3個選自鹵素原子和苯基的取代基的Cu烷基，(3)C3_6環(huán)烷基，(4)氧代基團，(5)苯基，(6)C2_6烯基氧基-羰基，和(7)C^6烷基-羰基；X和Y1任選彼此結合，與相鄰的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷環(huán)；Z\Z2和Z3各自是氫原子。
7.按照權利要求1的化合物或其鹽，其中A是任選具有1至3個CV6烷基的苯基，其中CV6烷基被I至3個鹵素原子取代，聯(lián)苯基，或吡唑基；R是氫原子；A和R任選彼此結合，形成具有I或2個氧代基團的二氫異吲哚環(huán)；Q1是氫!原子或CV6烷基；Q2> Q3和Q4各自是氫原子；X是氫原子；Y1、Y2和Y3各自獨立地是氫原子或C3_8環(huán)烷基； Y1和Y2任選彼此結合，與相鄰的碳原子一起形成任選具有I至3個CV6烷基的哌啶環(huán)；Z\Z2和Z3各自是氫原子。
8.(4-{反式-2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)丙基}苯基)聯(lián)苯-4-甲酰胺或其鹽。
9.N- (4- {反式-2- [ (1-甲基哌啶-4-基)氨基]環(huán)丙基}苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺或其鹽。
10.N-(4-{反式-2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)丙基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺或其鹽。
11.含有按照權利要求1的化合物或其鹽的藥物。
12.按照權利要求11的藥物，其是癌癥的預防或治療劑。
13.按照權利要求11的藥物，其是LSDl抑制劑。
14.按照權利要求11的藥物，其是精神分裂癥、阿爾海默氏疾病、帕金森氏癥或亨廷頓舞蹈病的預防或治療劑。
15.預防或治療精神分裂癥、阿爾海默氏疾病、帕金森氏癥或亨廷頓舞蹈病的方法，其特征在于:給予哺乳動物有效量的按照權利要求1的化合物或其鹽。
16.按照權利要求1的化合物或其鹽用于制備精神分裂癥、阿爾海默氏疾病、帕金森氏癥或亨廷頓舞蹈病的預防或治療劑的用途。
17.按照權利要求1的化合物或其鹽，用于預防或治療精神分裂癥、阿爾海默氏疾病、帕金森氏癥或亨廷頓舞蹈病。
18.抑制LSDl的方法，其特征在于:給予哺乳動物有效量的按照權利要求1的化合物或其鹽。
【文檔編號】C07C235/56GK103842332SQ201280047651
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年8月8日 優(yōu)先權日:2011年8月9日
【發(fā)明者】富田直輝, 梶井重男, D.R.凱利, 富田大介, 今村真一, 槌田謙, 松田賢, 原隆二郎 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社