用于生產(chǎn)雄甾烷-17-β-羧酸的氟甲基-酯的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備式（I）的有機生物活性化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、X1、X2和X3如說明書中定義，涉及由這種方法可獲得的某些新型中間體及其用途。
【專利說明】用于生產(chǎn)雄留烷-17-β -羧酸的氟甲基-酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明描述了用于制備單氟甲基化的有機生物活性化合物的方法，由保護(hù)的中間體和/或試劑開始，在脫羧試劑XeF2和BrF3存在下，或使用FCH2SH作為試劑從而獲得這些化合物如氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯。
【背景技術(shù)】
[0002]碳-氟鍵在藥品和農(nóng)業(yè)化學(xué)產(chǎn)品中是很常見的，因為它通常是代謝穩(wěn)定性的并且氟原子起到氫原子的生物電子等排體的作用(Ann M.Thayer “FabulousFluorine” Chemical and Engineering News, June5, 2006, Volume84, pp.15-24)?，F(xiàn)在上市的大約20%的所有藥物化合物和30%~40%的農(nóng)用化學(xué)品都含有氟。氟化和氟烷基化是制備選擇性氟化有機化合物的兩種主要合成方法。單氟甲基化(向有機分子中選擇性引入CH2F基團(tuán))比氟化研究得更少。二氟甲基化化合物和單氟甲基化化合物作為有機生物活性化合物的研究，最近業(yè)已出現(xiàn)。因此，結(jié)構(gòu)上含有不同-CH2F的各種藥物已經(jīng)開發(fā)出來，如:氟喹酮(Af loqualone)、氟替卡松丙酸酯(Jinbo Hu, Wei Zhang, and Fei wang, Chem.Commun., 2009, 7465-7478)、氟替卡松糠酸酯和麻醉性的七氟燒(七氟醚,Sevof Iurane)?單氟甲基化部分高效且選擇性地結(jié)合到有機分子中，有利于目標(biāo)分子的合成。這個過程通常直接使用CH2FBr或間接使用CH2BrI或CH2ClI等來完成。這些化合物稱為氫鹵氟碳化合物(hydrohalofIuorocarbons)或氟利昂(HCFC),其是氯氟碳化合物(CFC)的子類。
[0003]已經(jīng)研究了氟、氯和氫在甲烷和乙烷模板上的每種排列并且大多數(shù)已經(jīng)商業(yè)化。此外，許多含溴的實例對于較高碳數(shù)以及相關(guān)的化合物是已知的。這類化合物的用途包括制冷劑、發(fā)泡劑、藥物應(yīng)用中的推進(jìn)劑和脫脂溶劑(M.Rossberg et al.“ChlorinatedHydrocarbons，，in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry,2006,ffiley-VCH,Weinheim)。
[0004]不幸的是，由于其高穩(wěn)定性，CFC在低層大氣中并不像許多工業(yè)化學(xué)品那樣發(fā)生分解。事實上，它們逐漸積累并最終上升到平流層中。平流層中的紫外線輻射會將CFC分裂開，而所釋放的氯原子會破壞上層大氣層中的臭氧。由于這個原因，這類化合物的生產(chǎn)按照蒙特利爾議定書(Montreal Protocol)正在被淘汰(Pool, R.1989.The elusivereplacements for CFCs.Science242:666)。根據(jù)蒙特利爾議定書，已經(jīng)達(dá)成一致,在2015年開始減少其消耗和生產(chǎn)。
[0005]該文獻(xiàn)描述了在具有通式R-C00H的鹵化脂肪族羧基化合物中用氟基團(tuán)取代羧基以制備具有通式RF的氟化產(chǎn)物的方法。所述氟代脫羧反應(yīng)在XeF2 (Timothy B.Patrick,Kamalesh K.Johri, David H.White, William S.Bertrand, Rodziah Mokhtar, MichaelR.Kilbourn, and Michael J.Welch, Can.J.Chem., Vol.64,1986,138)或 BrF3 (美國專利US4, 996，371)存在下完成。
[0006]共同未決的專利申請PT105138描述了這些試劑，例如，在氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯的合成中的應(yīng)用(如以下方案I中所述)，因而避免了使用溴代氟甲烷或消耗臭氧層的任何其他相關(guān)物質(zhì)。
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種制備式(I)的有機生物活性化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括步驟(a)和可選的步驟(b)、(C)、(d)和(e)中的一個或多個步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括步驟(b)和可選的步驟(a)、(C)、(d)和(e)中的一個或多個步驟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括步驟(C)和可選的步驟(a)、(b)、(d)和(e)中的一個或多個步驟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括步驟(d)和可選的步驟(a)、(b)、(C)和(e)中的一個或多個步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，包括步驟(e)和可選的步驟(a)、(b)、(c)和(d)中的一個或多個步驟。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中: ?R1選自由羥基，丙酸酯和糠酸酯組成的組；和/或 ?R2選自由H和甲基組成的組；和/或 ?R3是(叔丁基竣基)甲基；和/或?R4是二氟乙酸酯；和/或
?X1=X2=F ;和 / 或
?X3 是 S。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述氟代脫羧劑選自XeF2和BrF3。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中式(I)的有機生物活性物質(zhì)選自由氟替卡松，氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯組成的組。
10.式(III)的化合物，
11.式(IV)的化合物，
12.式(V)的化合物，
13.式(VI)的化合物，
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項所述的化合物，其中: ?R1選自由羥基、丙酸酯和糠酸酯組成的組；和/或 ?R2選自由H和甲基組成的組；和/或 ?R3是(叔丁基竣基)甲基；和/或 ?R4是二氟乙酸酯；和/或
?X1=X2=F ;和 / 或
?X3 是 S。
15.根據(jù)權(quán)利要求10至14中任一項所述的式(III)、式(IV)、式(V)和式(VI)的化合物用于制備含“_CH2F”部分的有機生物活性化合物的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中所述有機生物活性化合物是如權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述式(I)的化合物是氟替卡松，氟替卡松丙酸酯或氟替卡松糠酸酯。
【文檔編號】C07J3/00GK103781794SQ201280034420
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年5月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月26日
【發(fā)明者】埃米莉亞·佩爾佩圖阿·塔瓦雷斯·萊塔奧, 瑪麗亞·里塔·文圖拉, 克里斯托弗·梅科克 申請人:好利安英特有限公司